柴鑫心

摘 要：三陰乳腺癌是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類表皮因子受體（HER-2）均為陰性的乳腺癌，屬中醫(yī)“乳巖”范疇。該病組織學分級高，易出現(xiàn)復發(fā)和轉移。近年來中醫(yī)藥治療三陰乳腺癌的方法，因其療效好、副作用小而受到廣泛關注。本文綜述國內外文獻對三陰乳腺癌的發(fā)病機制及中醫(yī)藥干預三陰乳腺癌治療情況進行分析與研究，以期為中醫(yī)藥治療三陰乳腺癌提供理論依據(jù)。

關鍵詞：三陰乳腺癌；中醫(yī)藥；乳巖

中圖分類號：R273 文獻標識碼：A 文章編號：1671-2064（2019）05-0207-04

乳腺癌是最常見的女性惡性腫瘤，在歐美國家也是女性發(fā)病率最高的腫瘤。經研究，應用基因芯片技術和免疫組織化學方法相結合，通過ER、PR、HER-2及Ki-67的分子檢測，確定了乳腺癌的4個病理亞型：管腔樣A型、管腔樣B型、HER-2陽性型和TNBC型。三陰乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer，TNBC）是ER、PR和HER-2均陰性的具有高侵襲性、高復發(fā)性的一種乳腺癌病理亞型。其在乳腺癌中約占10%～20%[1]，較其它類型乳腺癌，TNM分期多為III期、IV期，具有發(fā)病年齡早，細胞增殖比率高，腫瘤體積大，死亡率高，易出現(xiàn)遠處轉移和復發(fā)等特點[2]。在西醫(yī)臨床治療中，缺乏重要的治療靶點，其標準療法多是術后使用含有蒽環(huán)類或紫杉醇類的新輔助化療，但并未改變其易復發(fā)、易轉移的特性。近年來，越來越多的研究表明，中醫(yī)可彌補西醫(yī)治療TNBC存在的易復發(fā)，預后差的缺陷。中醫(yī)利用辨證論治將TNBC的病機概括為是由于肝氣郁結或肝腎兩虧導致沖任失調，乳腺、胞宮失養(yǎng)，氣機逆亂，氣滯血瘀，瘀毒阻結于乳腺[3]。目前，已有研究證實，部分具有活血化瘀功效的中藥在治療三陰乳腺癌上具有良好效用。

1 中西醫(yī)對三陰乳腺癌的認識

1.1 中醫(yī)對三陰乳腺癌的認識

中醫(yī)認為，三陰乳腺癌是由肝郁氣滯，痰瘀交阻，邪毒內蘊引起，屬“乳巖”范疇?！叭閹r”之名在南宋·陳自明所著《婦人大全良方》中首次被提出：“若初起，內結小核，或如鱉、棋子，不赤不痛，積之歲月漸大，峻巖崩破，如熟石榴，或內潰深洞，此屬肝脾郁怒，氣血虧損，名日乳巖”。后世多沿用這個說法。清代吳謙《醫(yī)宗金鑒》載：“乳巖初結核隱痛，肝脾兩損氣郁凝，核無紅熱身寒熱；速灸養(yǎng)血免患攻，耽延續(xù)發(fā)如堆栗，堅硬巖形引腋胸，頂透紫光先腐爛，時流污水日增疼，潰后翻花怒出血，即成敗證藥不靈?！逼湔J為三陰乳腺癌是由于外部六淫入侵，體內肝氣不順，臟腑虛弱，引發(fā)氣滯、痰凝、血瘀、邪毒在乳腺處堆積所致[4]。

除此之外，中醫(yī)認為三陰乳腺癌的另一個發(fā)病機制是脾氣虧虛，致使?jié)駳鉁簟⑻笛俜e，進而在乳腺形成腫塊，最后發(fā)展成為“乳巖”。這種病癥則需要通過健脾益氣來進行治療[5]。

1.2 西醫(yī)對三陰乳腺癌的認識

西醫(yī)認為乳腺癌是一類來自乳腺終末導管小葉單元上皮的惡性腫瘤，三陰乳腺癌是其中的一種乳腺癌病理亞型，年輕患者的比率高于中老年患者。

隨著分子生物學研究的不斷深入，西醫(yī)對于三陰乳腺癌的認識也不斷完善。因其ER、PR和HER-2均為陰性，無法進行內分泌治療和靶向治療，其標準療法多是術后使用含有蒽環(huán)類或紫杉醇類的新輔助化療。臨床上較其它類型乳腺癌轉移率高，尤其是腦轉移率；具有高表達干細胞特性，對致DNA損傷藥物或抑制DNA損傷修復藥物及化療藥物敏感，但易產生耐藥性，因此其被認為是預后最差的一種乳腺癌類型。因其BRCA1/BRCA2等遺傳相關基因突變率相對較高，可定義為遺傳性乳腺癌，臨床患者多為突變攜帶者，具有家族史，其終身罹患乳腺癌、卵巢癌危險顯著增加。

2 三陰乳腺癌的致病機制

2.1 能量代謝重塑

2.1.1 糖代謝

哺乳動物細胞能量供給主要來自于糖代謝，糖代謝主要包括兩種方式：線粒體氧化磷酸化和糖酵解。而腫瘤細胞生長所需的能量主要來源于糖酵解。

丙酮酸激酶（PK）是糖酵解的限速酶，也是腫瘤細胞糖代謝異常的關鍵酶。PK有四種同工酶，分別為L、R、M1、M2型，L、R型主要在肝臟、腸組織中表達，M1型主要在腦組織、肌肉組織中表達，M2型主要在胚胎組織、干細胞、癌細胞等增殖細胞中表達。PKM2是近年的研究熱點，主要通過影響糖酵解促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展，其可通過不同下游通路影響腫瘤細胞的增殖、遷移、凋亡等。

多項研究已經證實PKM2在多種腫瘤細胞中過表達。PKM2存在四聚體和二聚體兩種形式，二聚體PKM2在腫瘤細胞中占主導地位，四聚體PKM2的形成則可抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。當PKM2的絲氨酸、酪氨酸發(fā)生磷酸化時，其分子結構會從四聚體變?yōu)槎垠w，催化糖酵解，為腫瘤細胞供能。

Kai[6]等人的研究發(fā)現(xiàn)用不同濃度CsA處理MDA-MB-231乳腺癌細胞后，MDA-MB-231細胞中的PKM2 mRNA表達及蛋白質水平表達均下調，且顯著抑制了細胞系的生長，降低了細胞的存活率。說明PKM2是影響三陰乳腺癌細胞增殖的重要路徑。

PKM2則可通過激活PI3K/Akt等通路影響乳腺癌細胞增殖、凋亡以及上皮細胞-間充質轉化（EMT）。Wei[7]等人通過實驗證明了在不同乳腺癌細胞系MCF-7，SK-BR-3和三陰乳腺癌細胞系MDA-MB-468中，過表達的PKM2激活PI3K，使其產生第二信使PIP3與信號蛋白Akt和PDK17（phosphoinositide-dependent Kinase-17）結合，導致Akt蛋白的Ser308磷酸化，激活caspase9、NF-κB、EMT等調節(jié)乳腺癌細胞的增殖、凋亡及轉移。

2.1.2 谷氨酰胺代謝

谷氨酰胺是人體含量最豐富的循環(huán)性氨基酸，谷氨酰胺經過代謝可以轉化為Krebs循環(huán)的中間產物α-酮戊二酸。Krebs循環(huán)不僅為細胞提供ATP，還為大分子合成提供前體物質。正常細胞很少動用谷氨酰胺進行代謝，但是腫瘤細胞卻可以將谷氨酰胺代謝相關的中間產物回補進入Krebs循環(huán)，因此腫瘤細胞可通過消耗谷氨酰胺來獲取自身增殖、生長所需的能量。

在正常細胞中，c-Myc調控谷氨酰胺酶1（GLS1）和谷氨酰胺酶2（GLS2），兩者處于平衡狀態(tài)，只有很少部分的谷氨酰胺被GLS1催化成為谷氨酸進入線粒體三羧酸循環(huán)，為細胞提供能量。但在腫瘤細胞中，由于其所需能量較大，細胞會攝取大量的外源性谷氨酰胺，并且腫瘤細胞中c-Myc可抑制miR-23a/b，從而升高了谷氨酰胺酶表達，增強了谷氨酰胺代謝。在TNBC中，ASCT2和谷氨酰胺代謝相關基因（GLS，GLUL）的表達均升高，且乳腺癌細胞需要ASCT2介導的谷氨酸攝取來維持mTORC1信號、細胞生長和細胞周期進程。細胞實驗證實[8]，乳腺癌細胞MDA-MB-231，SUM149，HCC1806，SUM159和MCF-7的生長依賴谷氨酰胺。乳腺癌中高表達的c-Myc可以增加谷氨酰胺分解代謝為乳腺癌細胞的增殖提供能量，提高對谷氨酰胺的攝取，維持氧化還原平衡。

2.1.3 脂代謝

腫瘤細胞脂代謝可調控腫瘤細胞的增殖及遷移等，因此，脂代謝對腫瘤的治療尤為重要。近年來，有研究證實脂質代謝紊亂可參與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，可影響細胞增殖，并且其脂代謝中間產物可誘導炎癥，參與細胞信號轉導等。脂肪酸合成酶（FAS）是脂肪酸合成中的關鍵酶之一，F(xiàn)AS抑制劑可誘導腫瘤細胞的凋亡，其機制可能是抑制劑抑制FAS后，F(xiàn)AS的底物丙二酸單酰CoA形成積累，其積累將導致CPT1表達下降，從而上調TRAIL、DAPK2、BNIP3，進而誘導腫瘤細胞凋亡。同時FAS被抑制，還可抑制PI3K/Akt通路，啟動線粒體凋亡，使線粒體釋放某種色素，誘導caspase9和caspase3。

邢[9]等人發(fā)現(xiàn)在MDA-MB-231、MCF-7細胞系中，通過加入FAS抑制劑抑制脂肪酸合成酶后，乳腺癌細胞的增殖能力受到抑制，并且提高了腫瘤細胞的凋亡水平。

2.2 腫瘤免疫逃逸

腫瘤免疫逃逸（Tumor immune escape）是指腫瘤細胞通過多種機制逃避機體免疫系統(tǒng)識別和攻擊，從而得以在體內生存和增殖的現(xiàn)象。其中，腫瘤細胞可在局部形成特殊的微環(huán)境，即免疫抑制性環(huán)境，抑制T細胞的抗腫瘤活性。其利用多種機制來避免宿主免疫系統(tǒng)的識別，包括PD-1/PD-L1途徑。PD-1受體表達于T細胞表面和初級B細胞表面，在這些細胞的分化和凋亡中發(fā)揮作用。PD-L1蛋白表達于活化T、B細胞和巨噬細胞。在乳腺癌細胞表面增加PD-L1的表達對T細胞有功能影響，包括減少其增殖和增加凋亡[10]。同時，乳腺癌細胞表達的PD-L1，結合T細胞表面的PD-1分子，引起T細胞活性受到抑制，無法誘導抗腫瘤免疫應答。此機制反映了乳腺癌細胞通過共刺激信號異常產生免疫逃逸。類似的靶點還有T細胞表面的Tim-3、Lag-3、TIGIT等分子。重要的是，大約20%的TNBC過表達PD-L1。除此之外，三陰乳腺癌細胞也可通過表達CD47，與巨噬細胞等抗原遞呈細胞表面的SIPR-α結合，避免被免疫細胞吞噬。

2.3 炎癥

炎癥與腫瘤相互關系的研究始于19世紀，慢性炎性病灶常繼發(fā)腫瘤，腫瘤中各種致癌基因會引發(fā)對腫瘤轉化能力至關重要的炎癥信號傳導，有研究表明，IL-6/IL-8自分泌環(huán)路可以促進TNBC的生長[11]。Src、p38、PI3K等的激活可以誘導NF-kB活化，NF-kB激活刺激炎癥基因如IL-6和IL-8的轉錄。這些基因由腫瘤細胞產生和分泌，但通過IL6ST和CXCR1作用于自分泌反饋環(huán)路，激活Src、p38、PI3K，從而形成IL-6/IL-8自分泌環(huán)路。Src酪氨酸激酶通過調控信息傳遞與轉錄活化因子-3（STAT3）發(fā)揮多種生物學活性，STAT3是參與基因表達調控的轉錄因子，可上調HSP27和c-MYC的表達[12]，從而抑制癌細胞的凋亡和促進癌細胞增殖。p38與凋亡的啟動、細胞周期的靜止等密切相關，p38MAPK信號通路的活化，可以促進三陰乳腺癌細胞的增殖、遷移等。PI3K可通過激活Akt，激活后的Akt可激活其底物雷帕霉素靶體蛋白（mTOR），形成PI3K/Akt/mTOR通路，調節(jié)三陰乳腺癌細胞的生長、存活及血管新生等[13]。

2.4 雌激素的受體蛋白——跨膜受體G蛋白偶聯(lián)受體30（GPR30）

雌激素是最主要的女性性激素。早有研究表明，雌激素水平與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關。雌激素可與其受體結合，從而激活或抑制相關靶基因的表達，導致正常乳腺組織發(fā)生改變。TNBC中雌激素受體ER表達為陰性，但近年來提出了另一種介導雌激素的受體蛋白——跨膜受體G蛋白偶聯(lián)受體30（GPR30）。

W[14]等人的研究發(fā)現(xiàn)，GPR30的激活在體外可抑制ER為陰性的乳腺癌細胞的生長，同時，還可引起線粒體誘導的細胞凋亡。其信號途徑很多，如通過轉錄和翻譯后修飾上調p53，通過GPR30/EGFR信號持續(xù)激活ERK1/2，通過p53，ERK1/2上調p21，通過增加ROS的產生，以及上調了Bax，Bim和caspase-3的表達。這項研究首次揭示了GPR30上調，可參與ER-乳腺癌細胞的生長停滯，抑制其細胞增殖并誘導其凋亡。

2.5 BRCA基因突變

三陰乳腺癌BRCA1/BRCA2等遺傳相關基因突變率相對較高，BRCA1基因突變的乳腺癌患者，其癌細胞增殖、侵襲能力強，極易發(fā)生轉移，且大部分表現(xiàn)為三陰型。BRCA2基因突變與家族性乳腺癌密切相關。BRCA1可因蛋白結合位點的改變或數(shù)量的改變從而發(fā)生突變，其甲基化可降低其蛋白表達造成基因組的不穩(wěn)定，BRCA1啟動子的甲基化是造成TNBC中BRCA1功能性缺失的重要原因[15]。

3 中醫(yī)藥治療三陰性乳腺癌的研究現(xiàn)狀

3.1 中醫(yī)內治

現(xiàn)代醫(yī)家對三陰性乳腺癌的病因、病機、病性、治法等有不同的看法。朱氏[16]主要針對乳腺癌的“痰”“毒”的發(fā)病機制，尤其是體內微熱內伏、兼以蘊痰的微環(huán)境，聯(lián)合應用土貝母、浙貝母，達到消腫、清熱、化痰、解毒的效果。清熱化痰清理環(huán)境以扶助人體內真氣的恢復和加強，解毒打擊腫瘤以驅逐病氣，使?jié)釟馀懦鲶w外，使人得到康復。龍氏[17]等人認為三陰乳腺癌的病理特點主要為邪實，與其它類型乳腺癌相比，更應注重驅散邪毒，治以溫腎陽，潛肝陽，調沖任，祛淤毒，其對患者施用溫腎潛陽湯（淫羊藿、補骨脂、鹿角霜、牡蠣、瓦楞子、莪術、金瓜萎等），根據(jù)不同病癥，輔之其它，例如，痰氣交阻可輔之海藻、浙貝，痰阻絡脈者輔之穿山甲、地老等。何氏[18]等人采用益氣化濁法治療三陰乳腺癌，即給予口服自擬慈菇平巖方湯劑（山慈菇、黃芪、柴胡、莪術、夏枯草、當歸、白芍、郁金、龍葵、甘草等），提高三陰乳腺癌患者的生活質量并有效降低了術后轉移復發(fā)率。

3.2 中醫(yī)外治

中醫(yī)外治法直接治療三陰性乳腺癌目前還少有說明，但在術后恢復，緩解病人痛苦方面具有重要的作用。呂曉皚[19]采用耳穴貼壓聯(lián)合中醫(yī)情志療法治療乳腺癌術后抑郁癥，效果良好。范鈺[20]應用艾灸法和穴位注射法治療化療后存在的毒副反應，發(fā)現(xiàn)其可提高白細胞總數(shù)及免疫球蛋白，從而彌補化療帶來的副作用。此外，經研究表明，可采用中藥外敷、熱熨、熏洗等外治法來治療三陰乳腺癌患者術后可能會出現(xiàn)的乳腺癌相關上肢淋巴水腫[21]。

3.3 中西醫(yī)結合治療

臨床上對三陰乳腺癌的治療一般按照預后較差的乳腺癌進行常規(guī)治療，即術后進行化療，但術后化療效果較差且治療過程痛苦，患者不易接受，故在臨床治療上中西醫(yī)結合治療的思路被越來越多的學者認可并采納，這一治療方法大大提高了三陰乳腺癌的治愈率，減少了患者的不良反應，并且容易被患者接受。侯鐵軍[22]等在三陰乳腺癌患者手術治療后以及放化療結束后予以中藥治療，藥用黃芪、女貞子、枸杞子、白英、白術、山藥等，有效降低了三陰乳腺癌術后的復發(fā)轉移率。另有陳海[23]等研究發(fā)現(xiàn)黨參、白術、何首烏、茯苓、淫羊藿、山藥、生地黃、山萸肉、三棱、生牛蒡根、冬蟲夏草、石見穿等中藥結合西藥對患者進行治療，治療效果相較只用西藥更為顯著。

3.4 中藥提取物治療

近年來，通過細胞實驗發(fā)現(xiàn)許多中藥提取物對三陰乳腺癌細胞具有一定作用，為其用于臨床治療三陰乳腺癌提供了理論基礎。李海龍，劉培，高秀飛等[24]采用系統(tǒng)溶劑法初步提取分離莪術不同有效部位，發(fā)現(xiàn)莪術石油醚提取物、莪術乙酸乙酯萃取物和高濃度的莪術水提取對MDA-MB-231細胞生長均有明顯抑制作用，其中，莪術石油醚提取物抑制作用最強，可實踐用于臨床治療。另有研究發(fā)現(xiàn)[25]蛇六谷石油醚萃取物、高濃度蛇六谷乙酸乙酯萃取物可抑制MDA-MB-231細胞的生長，其中蛇六谷石油醚萃取物抑制作用最為明顯。蛇六谷石油醚萃取物可將腫瘤細胞阻滯在S期，使得細胞無法完成DNA復制進入G2期，從而抑制腫瘤細胞生長。此外，Tao[26]等研究證實益母草水酒精浸膏對MDA-MB-231細胞具有細胞毒性作用，可通過細胞毒性作用和阻滯細胞周期來抑制腫瘤細胞增殖，達到治療三陰乳腺癌的效果。

4 展望

三陰乳腺癌侵襲性強，易復發(fā)，較其他乳腺癌細胞惡性程度高，而西醫(yī)治療又缺乏明確的作用靶點，臨床上三陰乳腺癌復發(fā)和轉移率極高。因此，可在生理和臨床上結合或直接使用中醫(yī)藥治療三陰乳腺癌，并在未來進一步深入研究中醫(yī)藥治療三陰乳腺癌的作用機制，為治療三陰乳腺癌提供新的思路和方法。

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