王 東，劉漢臣，仝德勇，馬建軍

［作者單位］255300山東煙臺，解放軍第九七○醫(yī)院全軍腫瘤中心（王東，劉漢臣，仝德勇，馬建軍）

肺癌是常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的主要原因［1］。由于多數(shù)患者確診時已屬中晚期，且常伴隨有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年生存率僅為15%左右［2］。目前，對于進(jìn)展期肺癌諸如放化療等一些治療方法可有效提高患者的生存時間，但常合并有嚴(yán)重的早期或晚期不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量［3，4］。 近年來，125I粒子植入近距離放療廣泛應(yīng)用于臨床，并在實體瘤諸如前列腺癌［5］、肝癌［6］等惡性腫瘤的局部控制率方面取得滿意的臨床效果。當(dāng)前，CT引導(dǎo)下組織間粒子植入近距離放療發(fā)展迅速，因其高精度、高適形以及較少不良反應(yīng)等特性，為中晚期肺癌的一種有效的替代治療方法［7］。該研究回顧性分析37例行125I粒子治療的不能接受標(biāo)準(zhǔn)放化療的中晚期肺癌患者的臨床資料，評估其臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年2月—2018年1月在解放軍第970醫(yī)院全軍無創(chuàng)診療中心行CT引導(dǎo)下行125I粒子植入近距離照射的37例肺癌中晚期患者，其中男 23 例，女 14例，中位年齡（56.6±10.2）歲。鱗癌11例，腺癌23例，未分化癌3例，所有患者均經(jīng)穿刺活檢或纖支鏡活檢后病理檢查確診，且無手術(shù)指征；全部肺癌均為一線化療后未控制病例，23例腺癌患者中10例無EGFR突變，8例在行EGFR-TKI治療8～10個月后出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥和疾病進(jìn)展，5例因經(jīng)濟(jì)原因拒絕行基因檢測靶向治療。周圍型29例，中央型8例，均為單發(fā)病灶，腫瘤直徑2.6～7.3 cm，平均5.7 cm；TNM分期為根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷的部分不宜手術(shù)的Ⅲa期、Ⅲb～Ⅳ期；卡氏評分＞60分；預(yù)期生存時間＞6個月，且無重要器官嚴(yán)重?fù)p害。125I粒子植入均征得患者和家屬同意，并簽署知情同意書。

1.2 設(shè)備與材料 BrightSpeed Elite Select X射線計算機(jī)體層攝影裝置由美國GE公司生產(chǎn)，治療計劃系統(tǒng)（treatment planning system，TPS）由北京智博高科技生物技術(shù)有限公司提供。125I粒子由北京原子高科核技術(shù)應(yīng)用股份有限公司生產(chǎn)，放射活度為0.6~0.8 mCi，粒子籽源長度為4.5 mm，直徑0.8 mm，其半衰期為59.6 d，18G粒子植入針與Mick200-TPV槍由美國Mick Radio-Xuclear公司生產(chǎn)。

1.3 TPS計劃制定 先行CT掃描獲取腫瘤情況，將軸位圖像（3~5 mm）輸入 TPS計劃系統(tǒng)，計算出125I放射性粒子在病灶中的數(shù)目、空間分布、在病灶及鄰近重要組織內(nèi)的放射劑量，最后確定治療計劃。

1.4125I粒子植入方法 根據(jù)術(shù)前TPS精確制定劑量曲線分布以及放射性粒子的數(shù)量、空間位置等，腫瘤處方劑量為110～150 Gy。常規(guī)CT掃描下明確最佳穿刺部位和穿刺入路，并測量出相應(yīng)穿刺深度，同時避開重要器官、組織、血管以及其他囊性區(qū)域。根據(jù)TPS做出的植入計劃將放射性粒子由粒子槍按計劃采用后退法植入粒子，間距1 cm，邊緣超過瘤體0.5 cm；植入完畢后，常規(guī)CT掃描確認(rèn)并評估粒子植入范圍與分布是否與術(shù)前計劃相吻合，有無粒子脫落移位，必要時進(jìn)行術(shù)中優(yōu)化、補(bǔ)植。

1.5 隨訪及療效評價 對于放射性粒子植入的效果評價主要依靠影像學(xué)檢查，患者均于術(shù)后1、4個月行CT復(fù)查評價療效。療效評價根據(jù)世界衛(wèi)生組織實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評定：完全緩解（CR）：腫瘤完全消失；部分緩解（PR）：腫瘤縮小，最大徑之和減少≥30%，至少維持4周。疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤最大徑之和縮小未達(dá)PR或增大未達(dá)PD；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤最大徑之和至少增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。 客觀有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 粒子植入情況 該研究37例患者均成功完成125I放射性粒子植入治療，共植入粒子1382顆，每個病灶12～53顆，平均每例患者植入粒子37.4顆。

2.2 療效評價 治療后1、4個月定期復(fù)查胸部CT，未見粒子游走或移位。隨訪3個月內(nèi)所有患者瘤體均有不同程度縮小，且無一例患者死亡。粒子植入后1個月療效評估CR 3例（8.11%），PR 19例（51.35%），SD 15例（40.54%），客觀有效率59.46%；術(shù)后 4個月 CR 9例（24.32%），PR 22例（59.46%），SD 6例（16.22%），客觀有效率為83.78%，見表1。

2.3 并發(fā)癥 粒子植入術(shù)中未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況為：氣胸7例（18.92%），其中肺組織壓縮＞30%并出現(xiàn)呼吸困難者1例（2.70%），經(jīng)過胸腔閉式引流3 d后肺復(fù)張良好，其余患者未予特殊處理，數(shù)天內(nèi)均自行吸收；痰中帶血3例（8.11%），發(fā)熱 4例（10.81%），胸痛 2例（5.40%），給予對癥處理后癥狀均消失。全部病例無放射性肺損傷發(fā)生，且術(shù)后隨訪4個月內(nèi)未發(fā)現(xiàn)粒子脫落及其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 典型病例

患者，男，65歲。于2017年因咳嗽、痰中帶血1個月就診入院，入院后完善檢查，經(jīng)皮穿刺病理活檢，確診為“右肺腺癌”。2017年5月行125I放射性粒子組織間植入術(shù)，術(shù)中順利，術(shù)后未見氣胸、咯血、粒子移位等并發(fā)癥。術(shù)后復(fù)查情況如圖1所示。

4 討論

隨著肺癌發(fā)病率的不斷升高，對于失去手術(shù)機(jī)會或不愿接受手術(shù)治療的中晚期肺癌患者的治療逐步得以重視。目前，放化療是中晚期肺癌的主要治療手段，但其均存在一定的局限性，聯(lián)合治療可能會使患者無法耐受，導(dǎo)致病灶局部控性降低、臨床療效不佳和生存時間不長等現(xiàn)象［8］。近年，125I放射性粒子植入作為腫瘤治療一種相對較新穎的治療方法，可有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖［9］。與普通外照射治療相比，125I粒子植入治療能有效克服高劑量率外照射所引起的治療增益比下降，具有超分割放療的放射生物學(xué)特點，可降低對肺、食管、脊髓的放射損傷，增加患者的治療耐受性［10］。此外，由125I粒子釋放的低劑量輻射能夠持續(xù)、直接照射于腫瘤細(xì)胞周期的全部階段，抑制其有絲分裂，同時也可使受輻射的正常組織細(xì)胞有足夠的時間從損傷中修復(fù)［11，12］。

表1 125I粒子植入術(shù)后療效評價［例（%）］

圖1 右肺腺癌患者125I粒子植入前后CT表現(xiàn)

125I放射性粒子平均光子能量28keV（27～35keV），可持續(xù)性的釋放低能量的γ和X射線，X射線通過間接電離作用產(chǎn)生自由基殺滅腫瘤細(xì)胞，并補(bǔ)充γ射線對腫瘤細(xì)胞DNA鏈的直接電離作用以增加乏氧腫瘤細(xì)胞對射線的敏感性，且125I粒子的低劑量輻射能夠有效地降低氧增比，增加對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用［13-15］。 Huo 等［16］通過回顧性分析 247 例行125I粒子植入的Ⅲ期NSCLC患者的臨床療效發(fā)現(xiàn)其1、3、5年生存率分別為82.8%、23.8%和11.5%，局部控制率分別為 92.2%、63.8%和 25.7%。 Li等［17］也報道125I粒子植入后3個月總有效率可達(dá)88.5%，并能夠顯著提高不可手術(shù)切除的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者的生存質(zhì)量、延長其生存時間。這些結(jié)果均揭示了對于中晚期NSCLC來說，125I放射性粒子植入已成為一種有效的治療方法，值得臨床推廣應(yīng)用。該研究觀察發(fā)現(xiàn)125I粒子植入術(shù)后1、4個月客觀有效率分別為59.46%、83.78%，術(shù)后4個月客觀有效率明顯高于術(shù)后1個月，提示持續(xù)低劑量的近距離照射對腫瘤細(xì)胞具有明顯的持續(xù)性殺傷作用。因本研究納入病例數(shù)相對較少，隨訪時間尚短，因而未能獲取患者生存期相關(guān)數(shù)據(jù)，后續(xù)研究可納入更多病例，相應(yīng)延長隨訪時間，觀察125I放射性粒子植入治療對患者生存期的影響。

125I放射性粒子植入治療中晚期肺癌的術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥主要為氣胸、胸痛、咯血、放射性損傷以及粒子脫落等。該組研究病例出現(xiàn)并發(fā)癥16例，少量氣胸6例，未予特殊處理，數(shù)天內(nèi)均自行緩解；大量氣胸1例 （肺組織壓縮＞30%），行胸腔閉式引流3天后肺復(fù)張良好；痰中帶血3例，發(fā)熱4例，胸痛2例，經(jīng)對癥處理后均好轉(zhuǎn)。據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）研究顯示40～50 Gy的常規(guī)體外放射治療劑量并不能完全清除肺癌腫瘤病灶，而增加的放射治療劑量將可能會誘發(fā)放射性肺炎的發(fā)生（6.2%～29.8%）。 早期 Kwa 等［18］研究發(fā)現(xiàn)如果將放射劑量增加到65 Gy，放射性肺炎的發(fā)生率則會異常增高，而對于那些行部分腫瘤切除肺功能不良以及不能耐受高劑量輻射的患者則尤為顯著，這也是放射治療劑量與腫瘤或放射性肺炎的局部控制之間的一個重要瓶頸［19］。 Li等［17］研究表明如果125I 放射性粒子近距離照射腫瘤局部累積劑量達(dá)110～140 Gy，放射性肺炎的發(fā)生率則會達(dá)最低，指出125I放射性粒子能有效地降低正常肺組織的損傷。本組靶區(qū)病灶接受的處方劑量為110～150 Gy，全組患者復(fù)查均未見病灶周圍出現(xiàn)放射性肺損傷改變，提示該組患者125I放射性粒子植入治療對肺組織放射性損傷效應(yīng)很低。

綜上所述，CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺植入125I放射性粒子治療中晚期肺癌手術(shù)安全，與操作相關(guān)并發(fā)癥少，能有效持續(xù)性殺傷腫瘤細(xì)胞，近期療效顯著，可作為中晚期非小細(xì)胞肺癌患者的一種有效治療手段。