楊 華，李 寧

［作者單位］261021山東濰坊，陸軍第80集團(tuán)軍醫(yī)院（楊華，李寧）

無(wú)肌病性皮肌炎 （amyopathic dermatomyositis，ADM）是一種較為少見(jiàn)的、主要侵犯皮膚肌肉的自身免疫性疾病，侵犯全身結(jié)締組織，臨床表現(xiàn)呈多樣化。肺臟富含結(jié)締組織，免疫復(fù)合物沉積于肺，使得肺成為容易受侵犯的靶器官，主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺?。╥nterstitial lung disease，ILD），預(yù)后不良。該文報(bào)道1例首發(fā)間質(zhì)性肺病的無(wú)肌病性皮肌炎，結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行歸納分析，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患者，男，42歲，因“咳嗽、憋氣2個(gè)月”就診。查體：雙肺呼吸音粗，中下肺聞及濕羅音。查C反應(yīng)蛋白、降鈣素原升高，血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、肝腎功、心肌酶譜、血?dú)庹?，抗O、類風(fēng)濕因子、抗CCP抗體、肺相關(guān)腫瘤標(biāo)志物正常；肺炎支原體抗體陰性；G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)正常。胸部CT示雙中下肺野對(duì)稱分布的彌散性陰影（圖1、圖2）。痰培養(yǎng)、痰真菌、痰抗酸桿菌均陰性；PPD試驗(yàn)陰性。肺通氣功能正常，彌散功能下降。纖支鏡檢查及支氣管黏膜病理提示炎癥。支氣管肺泡灌洗液見(jiàn)較多淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞。給予抗感染等治療，復(fù)查CT肺部陰影無(wú)變化，因自覺(jué)癥狀明顯減輕，患者未遵囑繼續(xù)診治。5個(gè)月后咳嗽憋氣癥狀加重復(fù)診，體檢左手掌指及近端指間關(guān)節(jié)Gottron皮疹，查肌酶譜CK正常，LDH 286U/L，抗JO-1抗體陽(yáng)性，抗核抗體陽(yáng)性。肺活檢：肺間質(zhì)炎變、纖維化并部分玻璃樣變；皮膚活檢：表皮萎縮，基底細(xì)胞液化，血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。肌電圖正常。診斷無(wú)肌病性皮肌炎，予甲潑尼龍、他克莫司等治療，皮疹消退，胸悶、憋氣減輕。4個(gè)月后復(fù)查胸部CT示肺部陰影消散（圖3）。肺通氣功能及彌散功能正常。目前仍在治療中。

圖1 雙中下肺野彌散性陰影

圖2 雙下肺陰影對(duì)稱分布

圖3 治療4個(gè)月后肺部陰影消散

2 討論

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是主要侵犯肌肉、伴特征性皮損的自身免疫性疾病。臨床無(wú)肌病性皮肌炎（Clinically amyopathic dermatomyositis，CADM）是皮肌炎的一種少見(jiàn)的亞型，有皮膚改變而無(wú)肌炎表現(xiàn)，肌酶正?；蜉p度異常。診斷目前仍采用Euwer的標(biāo)準(zhǔn)：Gottron皮疹或眶周“向陽(yáng)性皮疹”，皮膚活檢符合皮肌炎改變，皮損2年內(nèi)無(wú)近端肌受損，血清肌酸激酶（CK）和醛縮酶（ALD）正常。一項(xiàng)針對(duì)46例幼年性皮肌炎的回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其中10例患兒無(wú)肌炎臨床表現(xiàn)，但通過(guò)全面的檢查包括肌酶五項(xiàng)（肌酸激酶、醛縮酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶）、肌肉活檢和MRI檢查發(fā)現(xiàn)，真正的ADM僅占20%（2/10），認(rèn)為真正的幼年ADM十分罕見(jiàn)，肌肉活檢用于鑒別亞臨床肌炎并非必需，而血清肌酶聯(lián)合MRI檢查有助于發(fā)現(xiàn)隱匿性肌炎［1］。

與DM相比，CADM更易并發(fā)ILD。血清抗黑色素瘤分化相關(guān)基因（MDA5）抗體主要存在于皮肌炎患者，是皮肌炎合并急性/亞急性間質(zhì)性肺炎（acute/subacute interstitial pneumonia，A/SIP） 的敏感和特異性指標(biāo)，也是皮肌炎合并ILD死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？筂DA5抗體陽(yáng)性的患者尤易發(fā)生急性進(jìn)展，急性進(jìn)展型、蜂窩肺、ADM、廣泛性肺間質(zhì)病變是復(fù)發(fā)和死亡的危險(xiǎn)因素，當(dāng)兩個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素并存時(shí)，復(fù)發(fā)和死亡的敏感性和特異性分別達(dá)到81.3%和 76.7%［2］。 Matsushita 等［3］觀察了 12 例 CADM/DM并發(fā)迅速進(jìn)展性間質(zhì)性肺?。╮apid progress inlerstitial lungdisease，RP-ILD）的患者，綜合免疫治療6.8個(gè)月后肺部間質(zhì)性病變得以緩解，在為期31個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn)，抗MDA5抗體陽(yáng)性的患者ILD復(fù)發(fā)明顯早于抗MDA5抗體陰性者，認(rèn)為抗MDA5抗體陽(yáng)性或滴度升高可以預(yù)測(cè)CADM/DM患者RPILD復(fù)發(fā)。另有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)強(qiáng)化免疫抑制治療無(wú)效死亡的CADM患者CADM-140/MDA5抗體滴度明顯高于生存組，提示抗CADM-140/MDA5還可以作為判斷ADM預(yù)后的指標(biāo)，該研究同時(shí)應(yīng)用多重免疫分析系統(tǒng)分析了多種血清細(xì)胞因子/生長(zhǎng)因子濃度與CADM-140/MDA5的關(guān)系，其中趨化因子CX3CL1與CADM-140/MDA5相關(guān)性最強(qiáng)，認(rèn)為CX3CL1可能參與了ADM患者CADM-140/MDA5陽(yáng)性的發(fā)病機(jī)制［4］。除MDA5抗體外，皮膚潰瘍、C反應(yīng)蛋白、血清鐵蛋白、淋巴細(xì)胞減少均是RP-ILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［5］。CADM-ILD可致慢性呼吸衰竭，有學(xué)者對(duì)34例DM/CADM-ILD患者隨訪12個(gè)月，根據(jù)癥狀、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、動(dòng)脈血氧分壓及影像學(xué)檢查分為穩(wěn)定組和惡化組，發(fā)現(xiàn)惡化組抗蘇氨酰tRNA合成酶 （threonyltRNAsynthetase，PL-7）抗體陽(yáng)性率高，F(xiàn)VC顯著下降，認(rèn)為CADM患者如果抗PL-7抗體陽(yáng)性以及FVC下降預(yù)測(cè)病情惡化的趨勢(shì)［6］。

抗JO-1抗體是組氨酰tRNA合成酶抗體，參與形成免疫復(fù)合物沉積于肺，激活肺泡巨噬細(xì)胞釋放趨化因子，破壞肺間質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)抗JO-1抗體陽(yáng)性的患者出現(xiàn)ILD的概率更高，少數(shù)呈首發(fā)癥狀，甚至早于皮膚肌肉癥狀數(shù)月或數(shù)年出現(xiàn)［7］。該例符合該特點(diǎn)，以呼吸道癥狀首診，遷延數(shù)月直至出現(xiàn)典型皮膚改變，結(jié)合血清學(xué)、病理學(xué)方得以確診。

ILD是ADM預(yù)后不良的主要因素之一，RPILD的死亡率更高。不同病理分型的ILD預(yù)后不盡相同，非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）、普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）預(yù)后相對(duì)較好，彌漫性肺泡損傷（DAD）致死率高。ADM繼發(fā)的肺部病變除ILD外，罕見(jiàn)嗜酸性肺炎報(bào)道［8］。DM/CADM亦可伴發(fā)其他免疫性疾病，稱為重疊綜合征，尤其是ADM僅有皮膚改變，需與其他引起皮損的疾病相鑒別，若癥狀不典型，鑒別診斷較為困難。有研究表明CADM表現(xiàn)出來(lái)的皮膚組織學(xué)改變與亞急性皮膚紅斑狼瘡（subacute cutaneous lupus erythematosus，SCLE） 重疊，抗CADM-140抗體和抗p155抗體是唯一發(fā)現(xiàn)的CADM肌炎特異性自身抗體，聯(lián)合測(cè)定肌炎特異性自身抗體和SSA可以精準(zhǔn)鑒別SCLE和CADM［9］。

DM/ADM的治療首選糖皮質(zhì)激素，若激素不敏感或療效不顯著，可聯(lián)用免疫抑制劑環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A等。糖皮質(zhì)激素或聯(lián)用環(huán)磷酰胺及硫唑嘌呤臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)已很成熟。研究發(fā)現(xiàn)并發(fā)ILD的DM/CADM患者越早期應(yīng)用環(huán)孢素A治療，獲益越大，其高分辨CT影像和肺功能的改善明顯優(yōu)于環(huán)孢素A延期治療者，死亡率也大大降低，提倡間質(zhì)性肺病變有急進(jìn)型進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)的DM患者宜盡早使用環(huán)孢素A［10］。T淋巴細(xì)胞是ILD的參與因素，抑制T淋巴細(xì)胞的活性可以有效控制病情。嗎替麥考酚酯通過(guò)抑制嘌呤的合成路徑抑制T細(xì)胞，誘導(dǎo)激活的T細(xì)胞凋亡，具有抗炎、免疫抑制和靶向抗纖維化作用，有學(xué)者對(duì)ADM和HDM以嗎替麥考酚酯聯(lián)合低劑量潑尼松治療25個(gè)月，療效顯著，肺間質(zhì)性病變明顯好轉(zhuǎn)［11］。他克莫司抑制多種細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程和表達(dá)，誘導(dǎo)免疫耐受，發(fā)揮免疫抑制作用，活性是同屬T淋巴細(xì)胞抑制劑的環(huán)孢素A的百倍，尤其適用于NSIP患者。研究發(fā)現(xiàn)單用激素治療無(wú)效的DM患者聯(lián)用他克莫司3個(gè)月，徒手肌力評(píng)分（MMT）提高，血清CK明顯下降，皮膚癥狀顯著改善，且沒(méi)有明顯不良反應(yīng)，顯著改善DM合并ILD患者的預(yù)后［12］。靜脈注射免疫球蛋白對(duì)于難治性ADM不失為有效的治療方法［13］。近年來(lái)生物制劑的應(yīng)用日趨廣泛，對(duì)于并發(fā)RPILD的抗MDA5抗體陽(yáng)性的CADM患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療反應(yīng)差，給予利妥昔單抗治療，收到較為滿意的療效，為ADM-ILD的治療提供了新思路［14］。該例經(jīng)甲潑尼龍聯(lián)用他克莫司治療，肺部病變明顯吸收，肺功能恢復(fù)正常，進(jìn)一步驗(yàn)證了激素聯(lián)合他克莫司治療的有效性。該患者病程不足2年，雖然無(wú)肌肉受損表現(xiàn)，多次查CK正常，仍應(yīng)加強(qiáng)臨床監(jiān)控，警惕進(jìn)展為DM。

總之，無(wú)肌病性皮肌炎臨床少見(jiàn)，對(duì)于早期不伴皮膚肌肉癥狀、僅有非特異性肺部病變的可疑患者應(yīng)提高認(rèn)識(shí)，盡早完善免疫學(xué)檢查，爭(zhēng)取早診斷早治療，治療過(guò)程中應(yīng)全程追蹤，最大可能改善預(yù)后。