文·朱慶峰 左維澤（新疆石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 傳染科）

慢性乙肝病毒感染者為什么在使用核苷及核苷酸類藥物治療時(shí)會(huì)出現(xiàn)腎損傷？核苷類藥物恩替卡韋與核苷酸類藥物替諾福韋的腎臟及骨骼安全性是否存在差異？如果存在差異，產(chǎn)生的原因是什么？存在腎臟損傷風(fēng)險(xiǎn)的慢性乙肝患者應(yīng)當(dāng)如何選用核苷及核苷酸類藥物？接下來，我們將對(duì)這些問題進(jìn)行回答。

1、慢性乙肝患者使用核苷與核苷酸類藥物出現(xiàn)腎損傷的原因是什么？

隨著對(duì)乙肝病毒感染研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，除了肝臟，腎臟、胰腺、膽囊等臟器中也存在乙肝病毒直接感染的依據(jù)，這表明，乙肝病毒是一個(gè)多靶器官的致病原；在慢性感染過程中，乙肝病毒與宿主的免疫系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)相互作用，導(dǎo)致大量的免疫復(fù)合物及代謝物在腎小球基底膜沉積，在堵塞腎小球基底膜的同時(shí)還破壞了腎小球的電荷平衡，導(dǎo)致腎小球的濾過率降低，出現(xiàn)蛋白尿、血尿，因此，慢性乙肝病毒感染本身就是慢性腎臟損傷的高危因素，伴隨著衰老、肝病進(jìn)展、高血壓、糖尿病等合并癥的出現(xiàn)，慢性乙肝患者發(fā)生腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)更是明顯高于普通人群。

核苷與核苷酸類藥物在人體內(nèi)被磷酸化為三磷酸核苷類似物，這種結(jié)構(gòu)形式使其具有了與體內(nèi)的單核苷酸競爭病毒DNA的逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合位點(diǎn)的能力，當(dāng)其成功插入病毒DNA鏈時(shí)，DNA鏈的延長終止，病毒復(fù)制被抑制。核苷與核苷酸類藥物的代謝都是通過腎臟以原形藥的形式排出體外，整個(gè)過程中，腎臟持續(xù)暴露于藥物與代謝物中，當(dāng)超過機(jī)體代償能力時(shí)，腎小管內(nèi)皮細(xì)胞線粒體受損，對(duì)磷的重吸收能力下降，導(dǎo)致尿磷增加，日久天長，循環(huán)中的血磷越來越低，鈣磷乘積下降，在自穩(wěn)調(diào)節(jié)作用下，骨骼中的磷、游離鈣持續(xù)向外釋放，以維持鈣磷代謝平衡，隨著治療時(shí)間的延長，腎小管損傷益發(fā)嚴(yán)重，磷、鈣的流失日益增多，患者出現(xiàn)骨痛、骨質(zhì)疏松。但整個(gè)過程中，核苷酸類藥物對(duì)腎臟的損害主要集中在腎小管，而非腎小球，因此臨床表現(xiàn)較輕微，在停藥后損傷很快終止并得到逆轉(zhuǎn)，偶爾發(fā)生的嚴(yán)重腎損傷常見于合并HIV感染或單獨(dú)HIV感染的長期大劑量用藥的者，腎衰竭的發(fā)生率不到2‰。

由此可知，慢性乙肝患者使用核苷與核苷酸類藥物出現(xiàn)腎損傷的原因并不簡單，不應(yīng)該武斷地給核苷與核苷酸類藥物扣上傷腎藥的帽子。

2、存在腎臟損傷風(fēng)險(xiǎn)的慢性乙肝患者核苷及核苷酸類藥物選藥策略

初治方案選藥要慎重：沒有基礎(chǔ)腎病的患者，選用核苷及核苷酸類藥物心中要牢記強(qiáng)效、低耐藥的原則，一定要選用指南推薦的一線藥物，不管是恩替卡韋還是替諾福韋都沒有錯(cuò)；有基礎(chǔ)腎病的人，推薦選用恩替卡韋；有腎功能不全的人，應(yīng)避免使用核苷酸類藥物，推薦恩替卡韋；尿毒癥接受血液透析的患者，此時(shí)已無需考慮藥物性腎損傷了，恩替卡韋或替諾福韋均可以選用。

總而言之，對(duì)于存在腎臟損傷風(fēng)險(xiǎn)的慢性乙型肝炎患者，現(xiàn)階段，恩替卡韋是腎臟及骨骼安全性更高的一線藥物。