本刊記者：陳詞

記者：我們都知道藥品在實(shí)際使用之前都是要經(jīng)過藥監(jiān)局嚴(yán)密監(jiān)測的，為什么在這之前沒確認(rèn)其安全性呢？

茅益民教授：藥物引起肝損傷的確涉及到藥物的安全性問題。其實(shí)，新藥在上市前都會經(jīng)過嚴(yán)格的臨床試驗，以確認(rèn)新藥的療效和安全性，如果在臨床試驗階段即發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的肝毒性風(fēng)險，那么這種新藥通常是不會被藥監(jiān)部門批準(zhǔn)上市的。然而，由于參與臨床試驗的患者通常只有數(shù)百例到上千例，暴露于新藥的患者有限，因此，對于發(fā)生頻率較低的嚴(yán)重不良反應(yīng)（例如1萬個病例應(yīng)用新藥后才可能會出現(xiàn)1例嚴(yán)重的肝毒性），往往在臨床試驗期間很難觀察到，以至于認(rèn)為該藥沒有嚴(yán)重肝毒性風(fēng)險而被批準(zhǔn)上市。但是，在上市后，經(jīng)過數(shù)十萬甚至數(shù)百萬患者的臨床大量使用后，我們會發(fā)現(xiàn)有些藥物還是能被檢測出其可引起肝損傷。當(dāng)然，這些肝損傷的嚴(yán)重程度也有很大差異，有的僅為轉(zhuǎn)氨酶升高，有的可能會導(dǎo)致急性肝功能衰竭，需接受肝移植治療，甚至導(dǎo)致患者死亡。一旦在上市后監(jiān)測到這些安全性問題，國家藥監(jiān)局部門通常會評估藥物導(dǎo)致肝損傷的風(fēng)險和治療的獲益，并采取不同的監(jiān)管措施，例如，在說明書中加黑框警示，以提醒處方的醫(yī)生和服藥的患者該藥可能會引起肝損傷。如某種藥物引起的肝損傷很嚴(yán)重，并可導(dǎo)致患者死亡，其風(fēng)險顯著大于獲益，那么，即便是已上市的藥品也可能要將其下架撤出市場。

記者：藥物性肝損傷分為哪幾種類型呢？

茅益民教授：從發(fā)病機(jī)制上主要分為兩類：

（1）藥物及其中間代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性作用：它的特點(diǎn)是用藥劑量越大，肝損傷風(fēng)險越大。例如日常感冒藥中的對乙酰氨基酚片，在國外因大劑量使用而造成肝衰竭的例子很常見。這類藥物性肝損傷是劑量依賴性的、可以預(yù)測的，并在實(shí)驗動物身上可以復(fù)制。

（2）機(jī)體對藥物的特異質(zhì)反應(yīng)：僅少部分人會出現(xiàn)肝損傷，且這部分人的肝損傷程度往往更加嚴(yán)重。此類肝損傷通常與用藥劑量無關(guān)，而是與用藥的個體有關(guān)，可能是因為該類人群對于藥物的代謝與一般人群不同，亦或是對藥物成分具有過敏反應(yīng)。這類藥物性肝損傷在臨床上是不可預(yù)測的，在實(shí)驗動物模型上也通常無法復(fù)制。

記者：針對上述情況，我們要如何來預(yù)防藥物性肝損傷呢？

茅益民教授：需要注意以下幾點(diǎn)。

（1）首先，應(yīng)從源頭上審視我們應(yīng)用的藥物。不提倡應(yīng)用一些可用可不用的藥物。治療原發(fā)疾病時，盡可能避免使用已報道可引起肝損傷的藥物，如選用的藥物都有引起肝損傷風(fēng)險，應(yīng)根據(jù)說明書建議的小劑量開始，并密切監(jiān)測；（2）避免超劑量服藥，避免不合理的或無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的獲益顯著大于風(fēng)險的多藥聯(lián)合應(yīng)用，強(qiáng)調(diào)合理用藥；（3）特殊人群的用藥應(yīng)更為謹(jǐn)慎、規(guī)范，如老人、兒童、肝腎功能不全等患者；（4）嚴(yán)格按照藥品說明書服用，并重點(diǎn)關(guān)注說明書中的不良反應(yīng)、禁忌證、注意事項等信息；（5）避免相應(yīng)風(fēng)險因素如：酒后服藥。

記者：如果出現(xiàn)藥物性肝損傷，要怎么合理調(diào)整呢？

茅益民教授：一旦出現(xiàn)藥物性肝損傷，臨床醫(yī)生必須進(jìn)行獲益和風(fēng)險的評估。即藥物在治療患者原發(fā)病時的獲益有多少，目前出現(xiàn)的肝損傷是否足夠嚴(yán)重，是否必需馬上停藥或減少藥物劑量。對于一些原發(fā)疾病治療獲益明顯，而無癥狀的輕微肝酶升高患者，多數(shù)患者最終能適應(yīng)，繼續(xù)用藥肝酶可自行下降，對這類患者，可在密切監(jiān)測下繼續(xù)用藥。如果出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷時，則需考慮停藥。停藥的標(biāo)準(zhǔn)可以參考美國FDA停藥標(biāo)準(zhǔn)(臨床試驗)：（1）ALT/AST超過8倍正常上限；（2）ALT/AST超過5倍正常上限，并持續(xù)2周；（3）符合Hy’s Law的患者（有10%的風(fēng)險可能進(jìn)展為急性肝衰竭），即肝細(xì)胞損傷型患者的ALT超過3倍正常上限，同時膽紅素超過2倍正常上限；（4）ALT超過3倍正常上限，但伴隨非常嚴(yán)重的癥狀。臨床上，患者服藥后一旦出現(xiàn)明顯黃疸、凝血酶原時間延長、腹水、肝性腦病等肝功能失代償表現(xiàn)時，必須馬上停藥。

記者：對于出現(xiàn)嚴(yán)重藥物性肝損傷的患者，是先治療肝臟損傷還是原發(fā)疾病？

茅益民教授：醫(yī)生根據(jù)患者肝損傷和原發(fā)疾病嚴(yán)重情況，權(quán)衡利弊后決定，可采取停藥、減量或替代治療、保肝治療等措施。但是，當(dāng)出現(xiàn)急性肝衰竭嚴(yán)重至威脅患者生命時，無論原發(fā)病情況如何，必須立即停藥。

記者：如果藥物引起肝損傷經(jīng)治療恢復(fù)后，還能繼續(xù)使用該藥治療原發(fā)疾病么？

茅益民教授：原則上來說，對于特異質(zhì)的人群，如用了某藥后出現(xiàn)肝損傷，應(yīng)避免再次使用，再激發(fā)后的第二次肝損傷可能比第一次更加嚴(yán)重。因此，對這類患者盡可能采用其他的治療方案來治療原發(fā)疾病。但是，在抗腫瘤和抗結(jié)核治療中，如第一次用藥導(dǎo)致的肝損傷是輕度可控的肝損傷，對多數(shù)患者而言，再次應(yīng)用可出現(xiàn)適應(yīng)。

記者：用藥過程中出現(xiàn)輕微的肝損傷，若要長期使用應(yīng)該怎么保護(hù)？

茅益民教授：其實(shí)，機(jī)體和我們的肝臟有很強(qiáng)的適應(yīng)能力。用藥后出現(xiàn)輕微的肝酶升高，繼續(xù)用藥，肝酶可自行恢復(fù)正常，這稱之為適應(yīng)，在臨床上很常見。這說明肝臟在受到藥物因素導(dǎo)致的損傷后自動啟動了適應(yīng)性的保護(hù)機(jī)制，而當(dāng)保護(hù)性因素大于損肝因素時，肝臟的損傷可自行修復(fù)。在這種情況下，通常是不需要額外進(jìn)行保護(hù)的。

但有時，我們在臨床上也碰到一些患者，用藥后（尤其是長期用藥）出現(xiàn)反復(fù)的肝酶輕度升高，而且持續(xù)時間很長，有的可能持續(xù)數(shù)年，這時，需考慮到這種藥物導(dǎo)致的肝臟損傷可能已經(jīng)是慢性的。對這類患者，往往需要肝穿以明確診斷并了解肝臟組織學(xué)的進(jìn)展程度。及時停藥是治療原則，但對某些患者，即使停藥，肝損傷仍可能持續(xù)存在，這給臨床帶來很大的困難。