本刊記者：陳詞

記者：竇教授，您好，感謝您接受我們的采訪，由于歷史的原因，目前還有部分慢性乙型肝炎患者在抗病毒治療中依舊使用非一線核苷（酸）類藥物，那么針對(duì)這些使用非一線核苷（酸）類藥物的患者，我們有哪些治療優(yōu)化方案呢？

竇曉光教授：目前慢性乙型肝炎抗病毒治療有兩大類藥物，一類是核苷（酸）類藥物，一類是干擾素，干擾素一般是指聚乙二醇干擾素；核苷（酸）類藥物從最初的拉米夫定、阿德福韋、替比夫定，到目前的恩替卡韋（ETV）、替諾福韋（TDF、TAF）。我們國(guó)家2015年版“慢性乙型肝炎防治指南”優(yōu)先推薦的是ETV和TDF，國(guó)際指南例如美國(guó)和歐洲指南把ETV、TDF和TAF作為一線藥物，目前在臨床上首先選擇一線核苷（酸）類藥物治療越來(lái)越多。

拉米夫定、阿德福韋、替比夫定由于它們療效有限、耐藥率高或不良反應(yīng)等原因，已經(jīng)不是一線或者我們首選的藥物。但是由于歷史原因，現(xiàn)在還是有很多患者依然在服用此類藥物，特別是拉米夫定聯(lián)合阿德福韋或者替比夫定聯(lián)合阿德福韋，而且治療的效果也是相對(duì)有效的，即病毒檢測(cè)不到、肝功能正常，病毒檢測(cè)不到是用普通的試劑檢測(cè)病毒量小于1000個(gè)拷貝/ml。在這次美肝會(huì)上，這個(gè)問(wèn)題又引起了大家的重視，雖然很多核苷（酸）藥物治療有效，但是患者仍然病情發(fā)展到肝癌，原來(lái)病毒是在低水平，病毒量并沒(méi)有<20 IU/ml。

當(dāng)然如果用現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)敏感的檢測(cè)方法（治療后HBV DNA<20IU/ml）來(lái)評(píng)價(jià)療效，一線藥物治療后HBV DNA也不是都檢測(cè)不到。例如TDF或者TAF上市的臨床研究，我們國(guó)家擁有3年的數(shù)據(jù)，歐美國(guó)家是5年的數(shù)據(jù)，對(duì)于HBeAg陽(yáng)性的患者，他們用的試劑標(biāo)準(zhǔn)是<69IU/ml，而不是<20IU/ml，只有78%～80%左右的病毒檢測(cè)不到。過(guò)去的研究使用阿德福韋以及拉米夫定，評(píng)價(jià)療效是HBV DNA<1000拷貝 /ml，有效并且<20IU/ml的比例比較低。

現(xiàn)在一線藥物可及且便宜，對(duì)于目前還在使用非一線藥物的患者，即使有效，我們也要考慮換成一線藥物，理由如下：

第一，抗病毒作用不夠強(qiáng)，我們過(guò)去的檢測(cè)因?yàn)椴《玖空嬲∮?0IU/ml或者是病毒沒(méi)檢測(cè)到的比例要遠(yuǎn)低于一線藥物，HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者經(jīng)一線藥物治療后，HBV DNA檢測(cè)不出比例能達(dá)到90%以上，但是拉米夫定、阿德福韋等藥物達(dá)不到這個(gè)水平，我們希望的是病毒量越低越好，病毒量越低疾病就不容易進(jìn)展且不易發(fā)生變異，這是我們基于療效考慮的。

第二，不良反應(yīng)多，比如說(shuō)阿德福韋的使用可能會(huì)出現(xiàn)低磷性骨病，腎小管酸中毒等等；替比夫定會(huì)出現(xiàn)肌酸激酶的升高。還有就是發(fā)生耐藥后出現(xiàn)的嚴(yán)重不良結(jié)局，包括肝衰竭。過(guò)去我們認(rèn)為拉米夫定、阿德福韋等藥物，假如3年不耐藥可能就不會(huì)發(fā)生耐藥，但是現(xiàn)在我們通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)服用了8～9年有效，仍然可能發(fā)生病毒突破耐藥，一旦耐藥，如果這個(gè)患者基礎(chǔ)肝病相對(duì)嚴(yán)重就可能發(fā)生肝衰竭。

基于以上兩點(diǎn)我們才考慮換藥，第一是療效，第二就是不良反應(yīng)（包括耐藥），而且耐藥這種風(fēng)險(xiǎn)，是不可預(yù)測(cè)的，因?yàn)榛颊卟皇前磿r(shí)來(lái)復(fù)查，比如我們要求患者3～6個(gè)月來(lái)復(fù)查，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題可以及時(shí)治療，很多患者認(rèn)為沒(méi)有問(wèn)題、沒(méi)有癥狀，1～2年不到醫(yī)院進(jìn)行復(fù)查，病毒學(xué)一旦突破就會(huì)發(fā)生許多問(wèn)題。

記者：對(duì)于這部分仍然使用非一線藥物的患者應(yīng)該如何換藥？

竇曉光教授：我們要考慮初始治療，如果你是單用拉米夫定還有效，那么換個(gè)一線藥物ETV、TDF和TAF都可以。

除此之外我還會(huì)考慮年齡，有無(wú)基礎(chǔ)腎病、高血壓等。如果是拉米夫定耐藥聯(lián)合阿德福韋，那就只能換TDF或者TAF；如果是阿德福韋耐藥聯(lián)合拉米夫定，那ETV、TAF和TAF都可以選擇。

所以換藥策略要考慮初始的治療，初始治療是哪一個(gè)耐藥聯(lián)合的，這樣的問(wèn)題還比較復(fù)雜，考慮的因素比較多：病毒的因素、有效的用戶、不良反應(yīng)、患者的人群、基礎(chǔ)疾病、初始的用藥、用藥的時(shí)間。如果患者可以使用干擾素，我們還可以考慮換成干擾素幫助患者達(dá)到臨床治愈。

記者：對(duì)于這些患者如果讓其換用一線藥物ETV、TDF和TAF有哪些需要注意的事項(xiàng)呢？

竇曉光教授：首先，藥物療效不夠，使疾病發(fā)生進(jìn)展，并且容易得腫瘤，還可能出現(xiàn)耐藥，對(duì)于定期復(fù)查的患者沒(méi)問(wèn)題，但是如果患者不定期復(fù)查就可能出現(xiàn)一系列問(wèn)題。

其次，有些患者吃的是兩種藥物，我們更希望患者吃一種有效藥物，醫(yī)生根據(jù)患者病情的嚴(yán)重程度及診斷判斷患者該如何換藥。許多基層醫(yī)生可能對(duì)于乙肝治療不了解，可以通過(guò)醫(yī)聯(lián)體，到上級(jí)醫(yī)院由醫(yī)生全面評(píng)估并給予一個(gè)治療方案。我們還要考慮藥物價(jià)格及可及性，作為肝病學(xué)會(huì)，我們會(huì)積極推薦和相關(guān)政府部門溝通，讓藥物可及到基層，我們也聯(lián)系很多的大藥廠，國(guó)家集體打包采購(gòu)，使得藥價(jià)降低，我相信單藥的價(jià)格肯定比聯(lián)合用藥的藥價(jià)低。

第三，有一些患者認(rèn)為吃的拉米夫定很有效，不好決定是否換藥，可以通過(guò)檢測(cè)手段，所以敏感試劑檢測(cè)這個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)很重要，如果說(shuō)他吃的拉米夫定一直認(rèn)為自己很好，病毒檢測(cè)確定未檢出病毒或者<20 IU/ml，不喜歡換藥繼續(xù)治療也沒(méi)有問(wèn)題，患者意愿在決策中也是十分重要。

我們醫(yī)生做任何一個(gè)決策，第一個(gè)是證據(jù)循證醫(yī)學(xué)，這次美肝會(huì)展示了很多證據(jù)，包括我們侯金林教授的研究；第二個(gè)是臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，比如我治療了1000個(gè)患者，發(fā)現(xiàn)里面有3年不耐藥，5年耐藥的，這是我的經(jīng)驗(yàn)；第三個(gè)是患者的意愿，患者認(rèn)為自己吃這兩個(gè)藥已經(jīng)很好了，病毒檢測(cè)不到，而且能做到按時(shí)來(lái)復(fù)查，不換藥也沒(méi)有問(wèn)題。

我們現(xiàn)在是初始治療一定選擇一線藥物，因?yàn)檫@些一線藥物有效率高而且不容易耐藥，可以讓患者復(fù)查的時(shí)間延長(zhǎng)，我們不能單純只考慮藥物的花費(fèi)，也希望患者花費(fèi)更少，國(guó)家的壓力也能夠減輕，因?yàn)檫@些檢測(cè)都有國(guó)家醫(yī)保的。一般情況下對(duì)慢乙肝患者6個(gè)月才復(fù)查1次，極大的減少患者負(fù)擔(dān)，每次復(fù)查化驗(yàn)病毒血清、肝功能、B超的費(fèi)用也很高。如果擔(dān)心患者發(fā)生耐藥，出現(xiàn)不良反應(yīng)，就讓患者密切隨訪，可能至少1個(gè)月或3個(gè)月就要復(fù)查，花的錢更多，所以我們的決策都是站在患者的角度上考慮的。