，， ，

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一,發(fā)病率逐年增長，位居腫瘤中第3位，死亡率位居腫瘤相關死亡的第3位[1]。因我國早期胃癌篩查尚不普及，約60%患者確診時已為晚期，失去手術切除的機會，而根治術后患者仍有相當一部分出現(xiàn)復發(fā)、轉移[2-3]。因此，合理布局晚期胃癌一線治療具有重要意義。目前晚期胃癌化療的療效仍不理想，中位生存期為7～12個月，2年的生存率<10%。研究顯示，與單藥化療相比，聯(lián)合化療改善晚期胃癌患者生存，中位總生存時間(overall survival,OS)可從10.5個月提高到11.6個月，聯(lián)合化療已成為晚期胃癌公認的標準一線治療[4]。盡管已有不少隨機研究對各個化療方案進行探索，已證實許多化療藥物對進展期胃癌的一線化療有效，但對于最佳化療方案的選擇，目前尚無定論[5]。美國國家綜合癌癥網絡指南:胃癌(2018.V1)一線化療推薦的化療方案包括奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類(FOLFOX或XELOX)，多西他賽/紫杉醇聯(lián)合順鉑(TP)、伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶(FOLFIRI)、順鉑聯(lián)合卡培他濱(PX)、順鉑聯(lián)合S-1(PS)、多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶(DCF)、表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶(ECF)、DCF和ECF改良方案等，而在眾多治療方案中哪一個更優(yōu)、更適合布局一線治療，目前仍沒有十分明確的答案。本研究旨在回顧性分析不同的一線化療方案治療晚期胃癌的療效以及常見臨床病理指標與預后的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集汕頭大學醫(yī)學院附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內科自2013年1月—2015年12月收治的晚期胃癌患者87例，其中男性63例，女性24例，年齡33～79歲，平均年齡58.83歲?？ㄊ显u分量表(Karnofsky performance scale，KPS)評分≥70分，經病理學確診(其中77例為腺癌，5例為粘液腺癌，5例為印戒細胞癌)，經影像學檢查明確有可測量病灶，預期壽命在3個月以上，簽署化療同意書，無重要器官功能障礙，血液學檢測符合化療基本要求。

1.2 分組及治療方法 根據所接受化療方案的不同，分為含奧沙利鉑、含紫杉類及其他化療方案組。含奧沙利鉑組57例，采用mFOLFOX6/XELOX方案。mFOLFOX6方案：奧沙利鉑85 mg/m2靜滴，d1，5-FU 400 mg/m2靜推，2 400 mg/m2持續(xù)泵入48 h，醛氫葉酸400 mg/m2靜滴，每2周為1周期；XELOX方案：奧沙利鉑130 mg/m2靜滴，d1；卡培他濱1 000 mg/m2口服，2/d，d1～d14，每3周為1周期。含紫杉類組23例，采用多西他賽或紫杉醇聯(lián)合順鉑或5-氟尿嘧啶。DP方案：多西他賽60 mg/m2靜滴，d1，順鉑25 mg/m2靜滴，d1～d3；TP方案：紫杉醇135 mg/m2靜滴，d1，順鉑25 mg/m2靜滴，d1～d3；DF方案：多西他賽60 mg/m2靜滴，d1，5-FU 400 mg/m2靜推，2 800 mg/m2持續(xù)泵入48 h，醛氫葉酸400 mg/m2靜滴；TF方案：紫杉醇135 mg/m2靜滴，d1，5-FU 400 mg/m2靜推，2 800 mg/m2持續(xù)泵入48 h，醛氫葉酸400 mg/m2靜滴。以上方案均以3周為1周期。其他化療方案組7例，采用卡培他濱單藥(1 000 mg/m2口服，2/d，d1～d14，每3周為1周期)、FOLFIRI(伊立替康180 mg/m2靜滴，d1，5-FU 400 mg/m2靜推，2 400 mg/m2持續(xù)泵入48 h，醛氫葉酸400 mg/m2靜滴，每2周為1周期)或順鉑腹腔化療。雙周方案每4個周期、三周方案每2個周期進行療效評價，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應，或患者拒絕繼續(xù)化療。3組患者的臨床病理特征見表1。

1.3 療效評價及不良反應評價標準 療效評價按實體腫瘤的療效評價標準1.1版分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)，病情穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進展(progressive disease，PD)?？陀^緩解率(objective response rate，ORR)為CR和PR的總和，疾病控制率(disease control rate，DCR)為CR、PR和SD的總和。無進展生存時間(progression-free survival,PFS)指從化療開始到疾病進展的時間、或者任何原因導致的死亡時間，以先發(fā)生者為準。OS指從化療開始至死亡或末次隨訪的時間。

表1 3組患者的臨床病理特征

2 結果

2.1 3組患者的近期療效比較 含奧沙利鉑組57例患者中有51例可評價療效，PR 13例，SD 20例，PD 18例；含紫杉類組23例患者中有19例可評價療效，PR 4例，SD 8例，PD 7例；其他化療方案組7例患者中有6例可評價療效，PD 6例。3組患者ORR分別為25.5%，21.1%，0%(χ2=9.618，P=0.047)，差異比較有統(tǒng)計學意義，其中前2組間比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.150，P=0.928)；DCR分別為：64.7%，63.2%，0%，3組間差異比較有統(tǒng)計學意義(χ2=9.470，P=0.009)，其中前2組間差異比較無統(tǒng)計學意義(P=0.559)。表2。

表2 3組患者的近期療效比較

2.2 3組患者中位PFS及中位OS比較 隨訪日期截至2016年6月30日，含奧沙利鉑組、含紫杉類組及其他化療方案組患者中位PFS分別為：6.9個月、4.1個月、2.1個月(χ2=11.1637,P=0.004)，其中第1,2組間、第1,3組間差異比較有統(tǒng)計學意義(χ2=5.13,P=0.024;χ2=8.927,P=0.003)，第2,3組間差異比較無統(tǒng)計學意義(χ2=1.198,P=0.274)。3組患者的中位OS分別為22.6個月、5.8個月、3.2個月(χ2=34.486,P<0.001)，其中第1,2組間、第1,3組間及第2,3組間差異比較均有統(tǒng)計學意義(χ2=13.258,P<0.001;χ2=34.031,P<0.001;χ2=4.171,P=0.041)。圖1,2。

圖1 3組患者無進展生存時間曲線

圖2 3組患者總生存時間曲線

2.3 各臨床參數(shù)對OS的影響

2.3.1 影響晚期胃癌患者預后的單因素分析 一線化療方案、一線化療周期數(shù)、一線化療療效、腫瘤原發(fā)部位、化療前有無腹膜轉移與患者的預后有關(均P<0.05)；而性別、年齡、KPS評分、病理類型、是否有胃癌切除或剖腹探查史、治療前是否貧血、是否合并低白蛋白血癥、血清CEA、CA19-9、LDH是否升高與晚期胃癌患者的預后無關(P>0.05)。見表3。

表3 影響晚期胃癌患者預后的單因素分析

進一步分析各預后影響因素：一線化療選擇含奧沙利鉑方案患者的中位OS為22.6個月，高于選擇含紫杉類方案及其他化療方案組患者(5.8個月、3.2個月)，差異比較有統(tǒng)計學意義；而后2者間差異比較無統(tǒng)計學意義。

一線化療療效為PR或SD患者的中位OS高于一線化療療效PD患者(23.1個月 vs 6.4個月)；腫瘤原發(fā)部位為近端胃(包括胃底、賁門、食管胃結合部)患者的中位OS高于遠端胃(包括胃體、胃竇、胃角)(27.5個月 vs 8.7個月)。化療前有腹膜轉移患者中位OS較無腹膜轉移者短(6.5個月 vs 26.1個月)。

2.3.2 影響晚期胃癌患者預后的多因素分析 將影響晚期胃癌患者預后單因素分析中P≤0.15者納入Cox模型進行多因素分析，結果顯示：一線化療方案、一線化療周期數(shù)、化療前有無腹膜轉移、化療前CA19-9水平為影響預后的獨立因素(P<0.05),表4。

表4 影響晚期胃癌患者預后的多因素分析

3 討論

胃癌是全球第五大常見惡性腫瘤，死亡率居全球腫瘤相關性死亡的第3位[6];在我國，胃癌發(fā)病率居腫瘤中第3位，死亡率位居腫瘤相關死亡的第3位[1]。初診時有大部分患者(約60%)已為晚期，失去手術機會，而可以手術的患者又約60%會出現(xiàn)術后復發(fā)轉移[7]，對于這部分患者，姑息化療是主要的治療手段。研究表明[8-10]，化療對比最佳支持治療，可使晚期胃癌患者的中位OS從2～4個月延長到1年，并提高生活質量。當然，有少部分抗人表皮生長因子受體2陽性的患者(12%～20%)[11]，可以從抗人表皮生長因子受體2治療中獲益，大部分患者仍主要靠化療改善生存。

奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥物，其胃腸道反應較順鉑輕、骨髓抑制較卡鉑輕，在消化道腫瘤的治療中占有一席之地[12]。奧沙利鉑聯(lián)合5-FU或希羅達最初是治療結直腸癌的常用方案，近年來有多個臨床研究對奧沙利鉑治療晚期胃癌的療效進行了探索[12-19]。REAL-2研究[13]以ECF方案(表阿霉素+順鉑+5-FU)為對照組，分別以奧沙利鉑代替順鉑、卡培他濱代替5-FU，結果顯示：含奧沙利鉑方案與含順鉑的方案相比，含卡培他濱方案與含5-FU方案相比，2者均顯示出延長OS的趨勢。Al-Batran等[14]報道的一項Ⅲ期臨床試驗，將220例晚期胃食管結合部腺癌患者隨機分為2組，分別接受FLO方案(奧沙利鉑+5-FU+四氫葉酸)和FLP方案(順鉑+5-FU+四氫葉酸)化療，結果顯示FLO方案較FLP方案，PFS有延長趨勢(5.8個月vs 3.9個月)，但OS比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.077)。Yamada等[20]的研究表明：SOX方案(奧沙利鉑聯(lián)合S1)在OS、PFS上非劣于CS方案(順鉑聯(lián)合S1)，且安全性、耐受性好。Hironaka等[12]報道的一項Ⅱ期臨床研究提示S1聯(lián)合奧沙利鉑的療效優(yōu)于S1聯(lián)合順鉑，目前對比上述2個方案的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。

紫杉類藥物包括多西他賽和紫杉醇，為細胞周期特異性藥物[21]。目前探索多西他賽聯(lián)合方案作為一線用藥在進展期胃癌中作用的最重要的研究是TAX325研究[22]，共有457例初治胃癌患者入組，隨機分為DCF(多西他賽+順鉑+5-FU)和CF(順鉑+5-FU)組，結果顯示含多西他賽的化療方案(DCF)在PSF和OS方面均具有明顯優(yōu)勢，因此，DCF可以作為一種新的標準方案。但該方案也帶來了較嚴重不良反應，使患者難以耐受(DCF組中3～4級粒細胞減少繼發(fā)的感染性發(fā)熱發(fā)生率高達30%，明顯高于CF組)。隨后，有學者嘗試將三藥聯(lián)合方案變?yōu)閮伤幝?lián)合方案[23-28]，紫杉類藥物分別聯(lián)合順鉑或氟尿嘧啶類藥物，也獲得了與三藥聯(lián)合相似的療效，但不良反應明顯降低。在一項納入11個臨床研究(共1 932例)晚期胃癌患者的Meta分析[29]中，將患者根據一線化療方案中是否含紫杉類藥，分成紫杉類組和對照組，分析2組間的OS、PFS、ORR及安全性，結果提示紫杉類組對比對照組，OS、PFS、ORR均有獲益。

綜上所述，目前晚期胃癌的一線化療方案以新一代的細胞毒藥物奧沙利鉑、紫杉類藥物為基礎，故本研究將入組患者所接受化療方案不同分為含奧沙利鉑方案組和含紫杉類方案組，另有7例患者化療方案中不包含奧沙利鉑或紫杉類，將其單獨列為一組(其他方案組)。本研究中，含奧沙利鉑組和含紫杉類組的客觀有效率和疾病控制率接近，分別為25.5%，21.1%和64.7%，63.2%，差異比較無統(tǒng)計學意義，這與袁霞等[30-32]的研究結果類似。而2組的中位PFS和OS分別為6.9個月、4.1個月和22.6個月、5.8個月，這與先前的研究結果[19-21]不同，先前的結果多提示含紫杉類組的OS接近或優(yōu)于含奧沙利鉑組，而我們的研究提示含紫杉類組的中位PFS、OS顯著低于含奧沙利鉑組，考慮可能的原因是：一線化療周期數(shù)為影響晚期胃癌預后的獨立因素，而本研究中含奧沙利鉑組和含紫杉類組接受一線化療的周期數(shù)有顯著性差異，分別為(5.5±3.5)周期、(3.6±2.3)周期，因此，前者接受了更多周期數(shù)的化療，預后優(yōu)于后者。同時，因為本研究是回顧性研究，沒有進行隨機分組，且含紫杉類組包含的方案過于雜亂，療效不一，加上病例數(shù)較少，存在偏倚，導致了含紫杉類組的PFS、OS明顯降低。

本研究中其他方案組僅有7例，其中4例選擇卡培他濱單藥化療，2例選用FOLFIRI方案，1例選用順鉑腹腔化療，其ORR及DCR均為0，中位PFS和OS分別為2.1個月、3.2個月。該結果提示一線化療方案選擇氟尿嘧啶類單藥聯(lián)合或不聯(lián)合伊立替康，或者單純行腹腔化療近、遠期療效均較差。同時，分析這7例患者臨床特點，其中有5例患者治療前已出現(xiàn)腹膜轉移，該組患者接受化療的周期數(shù)也較少(1～3周期)，這2個因素可能也導致了療效及預后不理想。

本研究多因素分析結果提示：一線化療方案、一線化療周期數(shù)、化療前有無腹膜轉移、化療前CA19-9水平為影響預后的獨立因素。該結果給我們帶來的啟示是合理選擇一線化療方案，提高患者的耐受性、依從性，讓患者得以接受更多周期化療，可提高療效及改善預后；同時，若治療前已存在腹膜轉移或CA19-9升高，則提示預后不良，傾向于選擇較強烈化療方案。