，，

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤之一，是僅次于乳腺癌的女性第二大惡性腫瘤[1]。宮頸癌的發(fā)病率約為1/1 000，死亡率為30.5/10萬，5年總生存率為54%～90%[2]。宮頸癌以鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)為主，約占全部病理分型的85%左右。因此，尋找可靠、簡單經(jīng)濟(jì)的預(yù)后評(píng)估指標(biāo)顯得尤為重要。近年來有研究顯示各種炎癥指標(biāo)可以用于腫瘤的預(yù)后分析[3]。本研究回顧性分析SCC患者臨床資料以及常見炎癥指標(biāo)對(duì)預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年9月—2010年12月中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的SCC患者168例和2009年1月—2010年12月南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖醫(yī)院收治的SCC患者30例，中位年齡44(28～79)歲，所有病例均經(jīng)病理診斷為SCC。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)病理診斷確診為原發(fā)性宮頸癌，并按照國際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)確定臨床分期[4]，具有完整的臨床及隨訪資料；②排除合并其他惡性腫瘤或基礎(chǔ)疾病、臨床及隨訪資料不全的患者；③未合并其他腫瘤、感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重的肝、腎功能紊亂等；④術(shù)前1周內(nèi)有進(jìn)行血常規(guī)和生化常規(guī)檢查結(jié)果。

1.3 治療方案與隨訪 治療方案根據(jù)宮頸癌患者的臨床分期確定，分為3種：手術(shù)治療、手術(shù)加放化療、放療和(或)化療。術(shù)后對(duì)患者進(jìn)行隨訪，采取門診復(fù)診和電話隨訪方式，第一年隨訪1次，第二年起半年隨訪1次，隨訪截至2016年12月31日。失訪患者按刪失值處理，納入生存分析。

1.4 臨床資料收集 詳細(xì)記錄患者的年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤大小等臨床病理參數(shù)，收集所有患者術(shù)前1周內(nèi)的血常規(guī)和生化報(bào)告單，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血清C反應(yīng)蛋白(creactive protein,CRP)和白蛋白(albumin,ALB)濃度，并計(jì)算得出中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophils-to-lymphocytes ratio,NLR)、CRP/ALB比值和血小板淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)。CRP和ALB采用日本日立公司生產(chǎn)的7600生化分析儀和上海羅氏診斷生產(chǎn)的Cobas702進(jìn)行檢測；NLR、WBC、PLR采用希森美康公司生產(chǎn)的XE5000和XE-2100血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀及其配套試劑進(jìn)行檢測。

使用均值作為最佳分界點(diǎn)。NLR以1.60為界，分為低值組(NLR≤1.60)和高值組(NLR>1.60)；CRP/ALB比值以0.022為界，分為低值組(CRP/ALB≤0.022)和高值組(CRP/ALB>0.022)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件；生存率采用Kaplan-Meier法，并用log-rank法分析；預(yù)測價(jià)值采用多因素Cox回歸分析法；應(yīng)用MedCalc軟件比較ROC曲線下面積(area under curve，AUC)的差異；以P<0.05為差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床資料特征 共納入198例患者。中位年齡44(28～79)歲,中位生存時(shí)間為83個(gè)月，3年、5年、7年生存率分別為82%、80%、78%；3年、5年、7年中位生存時(shí)間分別為35個(gè)月、59個(gè)月、83個(gè)月。患者的臨床資料特征見表1。

表1 SCC患者的主要臨床資料特征

2.2 術(shù)前NLR、CRP/ALB比值與臨床各病理因素單因素和多因素分析 對(duì)可能影響SCC患者生存的因素,分別進(jìn)行了單因素和多因素Cox回歸分析。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(HR=0.41；95%CI: 0.22～0.79；P=0.008)、治療方式(HR=2.72；95%CI: 1.46～5.07；P=0.002)、CRP/ALB比值(HR=2.36；95%CI: 1.02～5.47；P=0.045)和NLR(HR=2.28；95%CI: 1.05～4.97；P=0.038)與SCC的預(yù)后相關(guān),表2。

2.3 術(shù)前NLR、CRP/ALB比值與SCC患者預(yù)后的關(guān)系 Kaplan-Meier生存分析顯示SCC患者7年生存率在CRP/ALB比值高組和CRP/ALB比值低組分別為71%和91%(圖1A)，而在NLR高組和低組分別為74%和88%(圖1B)。根據(jù)以上的結(jié)果，將患者分為4組，分別為NLR低組和CRP/ALB比值低組、NLR高組和CRP/ALB比值低組、NLR低組和CRP/ALB比值高組、NLR高組和CRP/ALB比值高組，7年生存率分別為97%、84%、82%和68%，圖2。

表2 各項(xiàng)參數(shù)的單因素和多因素分析結(jié)果

圖1 CRP/ALB比值和NLR獨(dú)立分組的生存曲線

圖2 NLR和CRP/ALB比值分組的生存曲線

2.4 CRP/ALB比值、NLR、分期和治療方式的預(yù)后價(jià)值比較 在預(yù)測患者7年生存率方面，CRP/ALB比值聯(lián)合NLR、分期和治療方式的AUC分別為0.678、0.702、0.679(圖3)；3項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測生存率的能力無明顯差別(P>0.05)。

圖3 CRP/ALB比值聯(lián)合NLR與分期和治療方式預(yù)測SCC患者生存率的ROC曲線

3 討論

機(jī)體的炎癥反應(yīng)與癌變、腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。炎癥因子能夠?qū)θ梭w造成損傷，促進(jìn)了腫瘤的惡性進(jìn)展。因此，系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)與腫瘤的預(yù)后有明顯的聯(lián)系，有大量研究表明，宿主全身炎癥反應(yīng)是癌癥患者的重要獨(dú)立預(yù)后預(yù)測因子，并且治療前全身炎癥參數(shù)可用于預(yù)測癌癥生存期[5-6]。

本研究探討了臨床指標(biāo)(分期、年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、治療方式)以及臨床常用的炎癥指標(biāo)及其比值(CRP、CRP/ALB比值、NLR、PLR、中性粒細(xì)胞數(shù))與SCC預(yù)后的關(guān)系。本研究為雙中心研究，患者分別來自中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院和南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖醫(yī)院，單因素和多因素分析顯示是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、不同的治療方式、CRP/ALB比值和NLR與SCC的預(yù)后相關(guān)。

Bodner-Adler等[7]研究發(fā)現(xiàn)CRP水平可作為宮頸少見組織學(xué)亞型腺癌患者的獨(dú)立預(yù)后參數(shù)。血清ALB濃度降低與營養(yǎng)不良、體重減輕及腫瘤密切相關(guān)[8]。CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，是全身性炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物。ALB不僅反映機(jī)體的營養(yǎng)水平，也能反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)。近年來，越來越多的研究關(guān)注CRP/ALB比值與腫瘤預(yù)后的聯(lián)系，研究結(jié)果證實(shí)，CRP/ALB比值能獨(dú)立判斷肝癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、肺癌、胃癌、腸癌的預(yù)后生存[9-11]。本研究也證實(shí)CRP/ALB比值可以預(yù)測SCC患者的生存率，是SCC的獨(dú)立預(yù)后因素。

中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境的重要組成成分，NLR是機(jī)體炎癥和免疫狀態(tài)的一個(gè)重要指標(biāo)。中性粒細(xì)胞數(shù)量升高或淋巴細(xì)胞數(shù)量減少均可引起NLR升高。中性粒細(xì)胞浸潤可增加腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移能力，而淋巴細(xì)胞總數(shù)減少或者亞群的變化則會(huì)引起機(jī)體細(xì)胞免疫功能下降，減弱其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果。因此，高NLR往往提示腫瘤患者預(yù)后不良[12-13]。黃金蘭等[14]研究表明：患者治療前NLR水平可作為獨(dú)立預(yù)后因子，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床預(yù)后判別中具有重要應(yīng)用價(jià)值。本研究也發(fā)現(xiàn)NLR升高是SCC一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素，NLR低組與高組相比較，生存期均有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.015)，而PLR則與SCC的預(yù)后不相關(guān)。Lee等[15]對(duì)1 061例宮頸癌患者的研究結(jié)果也顯示NLR是宮頸癌的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素，與本研究結(jié)果相似。

術(shù)前檢測CRP/ALB比值和NLR是經(jīng)濟(jì)、簡便的臨床預(yù)后評(píng)估指標(biāo)，在各級(jí)醫(yī)院中，血常規(guī)和生化常規(guī)是術(shù)前常規(guī)檢查項(xiàng)目，只需在患者治療前常規(guī)的檢查中調(diào)取數(shù)據(jù)，不需要額外的檢查，大大減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和優(yōu)化臨床資源的使用。

本研究還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合CRP/ALB比值和NLR可以提高SCC的預(yù)后價(jià)值。CRP/ALB比值和NLR均升高組和均下降組，7年生存率分別為68%和97%，兩組生存時(shí)間差異明顯(P<0.001)。但是，CRP/ALB比值和NLR與臨床分期和治療方式相比，在預(yù)測SCC患者7年生存率的能力無明顯差別。CRP/ALB比值和NLR是一個(gè)連續(xù)性的變量，而分期、治療方式都是分段變量，連續(xù)性變量對(duì)預(yù)后判斷有明顯的優(yōu)勢。

綜上所述，NLR和CRP/ALB比值是簡便、低廉的SCC預(yù)后評(píng)估指標(biāo)，聯(lián)合兩者可以更好的預(yù)測患者的生存期。