劉 霖，張 菁，方 捷，周 明，黃 偉，姜文靜，謝東宇

（1. 上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)院藥劑科，上海 200237；2. 上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)院大中醫(yī)科，上海 200237；3. 上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)院普外科，上海 200237；4. 江蘇省鎮(zhèn)江市中醫(yī)院脾胃科，江蘇鎮(zhèn)江 212003）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是我國(guó)最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率目前仍呈上升趨勢(shì)。據(jù)2015 年3 月發(fā)布的《2015 年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌發(fā)病率居惡性腫瘤的第五位，死亡率居第五位[1]，癌癥研究中心數(shù)據(jù)報(bào)道指出，結(jié)直腸癌在世界男性發(fā)病率排第3 位，女性排第2位。約有50%-60%的患者初診時(shí)已是局部進(jìn)展或晚期，5 年生存率只有5%-8%[2]，嚴(yán)重威脅著人們的生命健康。

結(jié)直腸癌在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中屬“積聚”“腸風(fēng)”等范疇，病位在腸而病本在脾，屬本虛標(biāo)實(shí)，病因病機(jī)與“虛”“熱”“痰”“瘀”“毒”等正虛及多種邪實(shí)均有一定的關(guān)系，為脾氣虧虛、邪毒積聚。 脾氣健旺，運(yùn)化正常，氣血生化有源，氣的固攝作用健全；反之脾虛則運(yùn)化無(wú)力，氣血生化乏源，氣的固攝功能勢(shì)必減弱，使得痰、毒、瘀血等病理產(chǎn)物旁流，導(dǎo)致腸中癌毒“留著于脈，稽留而不去，息而成積；或著孫脈，或著輸脈，或著于伏沖之脈，或著于膂筋，或著于胃腸之募原，上連于緩筋；邪氣淫佚，不可勝論”，造成結(jié)直腸癌的“病復(fù)”（復(fù)發(fā)）和“傳舍”（轉(zhuǎn)移）。

目前，結(jié)直腸癌最主要的治療手段仍然是臨床手術(shù)治療及術(shù)后化療，但是術(shù)后患者普遍免疫功能低下，表現(xiàn)為脾虛癥狀，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后及今后的生存質(zhì)量。祖國(guó)醫(yī)學(xué)治療結(jié)直腸癌，以辨證論治為原則，以復(fù)方治療為特征，在延長(zhǎng)患者生存期[3-4]、防治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[5-6]、提高生活質(zhì)量[7-8]等方面有一定作用，已經(jīng)成為我國(guó)臨床治療結(jié)直腸癌的一大特色[9]。參芪苓碧湯是我院名老中醫(yī)周修通的臨床驗(yàn)方，臨床用于治療胃癌、肝癌等消化道腫瘤的同時(shí)，也對(duì)結(jié)直腸癌腫瘤進(jìn)行了長(zhǎng)期的觀察和評(píng)估，療效顯著，本研究在總結(jié)臨床驗(yàn)方參芪苓碧湯對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后脾虛證患者的臨床療效的基礎(chǔ)上，分析其對(duì)免疫調(diào)節(jié)和體力狀況改善情況的影響。

表1 兩組基線(xiàn)資料比較

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 基線(xiàn)資料

選取2015 年1 月-2018 年1 月期間上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科、普外科、江蘇省鎮(zhèn)江市中醫(yī)院脾胃科結(jié)直腸癌（或通過(guò)腸鏡或通過(guò)手術(shù)病理分析，明確診斷為結(jié)直腸癌）術(shù)后的84 例患者，采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字表法，隨機(jī)分為參芪苓碧湯治療組（40 例）和對(duì)照組（44 例）。組間病例的基線(xiàn)資料差異，經(jīng)分析無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），有可比性。結(jié)果見(jiàn)表1。

參芪苓碧湯治療組：男性24 例，女性16 例，年齡范圍39-74歲，中位年齡（53.85±10.33）歲。臨床腫瘤的TNM 分期參照《AJCC 癌癥分期手冊(cè)》（第7 版，2010年頒訂）[12]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期，其中II 期12 例，III期19 例，IV 期9 例。結(jié)腸癌30例，直腸癌10 例。對(duì)照組：男性30 例，女性14 例，年齡41-76 歲，中位年齡（57.36±10.38）歲。臨床腫瘤分期II 期15 例，III 期17例，IV期12例。結(jié)腸癌33例，直腸癌11例。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)直腸癌診斷符合《結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2015 版）》[10]中的標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理組織細(xì)胞學(xué)活檢確診，且行手術(shù)治療者；符合脾虛的患者均是參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則-結(jié)直腸癌（2002 年版）》[11]的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選；TNM 分期為Ⅱ-Ⅳ期[12]；男女不限，年齡范圍18-75 歲；生存期預(yù)計(jì)應(yīng)大于5 個(gè)月；卡氏評(píng)分應(yīng)（KPS）大于等于60。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)：肺、腎、肝以及造血系統(tǒng)存在功能障礙者；合并其他嚴(yán)重的疾病者，如冠心病、腦梗死、惡性心律失常等；合并有精神疾患者；近3個(gè)月內(nèi)正在或曾經(jīng)參與過(guò)其他臨床試驗(yàn)的研究者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

對(duì)照組給予常規(guī)西醫(yī)治療，一般包括靜脈化療、營(yíng)養(yǎng)支持、補(bǔ)液治療等。參芪苓碧湯治療組則在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加服參芪苓碧湯，參芪苓碧湯是臨床經(jīng)驗(yàn)方，主要以健脾為主，其主要組成:黨參15 g，黃芪30 g，白術(shù)15 g，茯苓12 g，薛荔果30 g，野葡萄藤30 g，蛇莓30 g 等。臨證加減：神疲乏力、少氣懶言者，參入人參、太子參等；食欲不振、納差者，參入焦楂曲、炒麥芽、雞內(nèi)金等；伴有腹瀉者，參入干姜、菟絲子等；伴有便秘者，可參入增液湯、鎖陽(yáng)、虎杖、瓜蔞子等；伴有失眠者，參入酸棗仁、柏子仁、靈芝、首烏藤等。

1.2.2 用藥方法

參芪苓碧湯飲片由上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)院藥劑科統(tǒng)一提供。加水煎服，每日分2 次（早、晚），150 ml/次，于餐后1 h左右溫服。

1.2.3 觀察指標(biāo)

包括體力狀況評(píng)估（KPS 評(píng)分）、中醫(yī)脾虛證候評(píng)分、免疫細(xì)胞亞群指標(biāo)、不良反應(yīng)。體力狀況評(píng)估（KPS 評(píng)分）：對(duì)治療前后KPS 評(píng)分[13]變化情況進(jìn)行觀察并記錄。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)：正?；顒?dòng)自如，身體健康，計(jì)100 分；正常活動(dòng)自如、有某些輕微癥狀，計(jì)90 分；勉強(qiáng)能夠正?；顒?dòng)、有某些癥狀，計(jì)80分；生活基本上能夠自理、但不能正常參與工作，計(jì)70分；偶爾需要幫助、生活基本上能自理，計(jì)60 分；需要?jiǎng)e人更多的幫助，并經(jīng)常需要醫(yī)療護(hù)理，計(jì)50 分。中醫(yī)脾虛證候評(píng)分：按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（2002 年版）》的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，觀察并記錄患者治療前后體倦乏力、面色萎黃、食后腹脹、食欲不振、便溏等5 項(xiàng)中醫(yī)脾虛證候情況的變化，按照從沒(méi)有癥狀到輕、中、重度分別計(jì)0-3分。免疫功能：患者清晨空腹采靜脈血，運(yùn)用流式細(xì)胞儀檢測(cè)血清T 淋巴細(xì)胞亞群（，）和NK 細(xì)胞（CD3-）水平，并采用熒光激活細(xì)胞分離儀檢測(cè)B細(xì)胞（）的水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

文中所有數(shù)據(jù)處理均采用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件SPSS 22.0。以x（均數(shù)）± s（標(biāo)準(zhǔn)差）表示計(jì)量資料，以T 檢驗(yàn)進(jìn)行組內(nèi)治療前后的對(duì)比，兩組間的對(duì)比研究采用單因素方差分析。以P ＜0.05 表示有差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組體力狀況評(píng)估（KPS 評(píng)分）與脾虛證候評(píng)分比較

兩組治療后脾虛證候評(píng)分與KPS 評(píng)分比較，參芪苓碧湯治療組、對(duì)照組脾虛證候評(píng)分下降（P ＜0.05）；組間治療后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。治療后參芪苓碧湯治療組KPS 積分較治療前有顯著升高（P ＜0.05），而對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；組間治療后對(duì)比存在差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。結(jié)果見(jiàn)表2。

2.2 兩組免疫指標(biāo)變化比較

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，先天不足，正氣虧虛是結(jié)直腸癌發(fā)生的最根本的原因，如《靈樞·百病始生》曰：“壯人無(wú)積，虛則有之。脾胃怯弱，氣血兩衰，四時(shí)有感，皆能成積”?！夺t(yī)宗必讀·積聚》亦謂：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之”?！吨T病源候論》：“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病，蓋脾虛則中焦不運(yùn)，腎虛則下焦不化，正氣不行則邪滯得以居之?！鄙虾Ｊ行靺R區(qū)大華醫(yī)院名老中醫(yī)周修通副主任醫(yī)師，在臨床和實(shí)驗(yàn)研究基礎(chǔ)上率先提出“消化道腫瘤的形成發(fā)展與脾胃虛弱密切相關(guān)”的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，指出“脾虛是結(jié)直腸癌主要病因病機(jī)之一”。中醫(yī)對(duì)結(jié)直腸癌病因的認(rèn)識(shí)主要是有外感六淫疫戾毒邪、內(nèi)傷飲食不節(jié)、情志因素等，在正氣虛弱之時(shí)出現(xiàn)氣滯血瘀，痰結(jié)毒聚，相互交結(jié)，日久則見(jiàn)津血枯耗之證，上述幾種病因病機(jī)常是幾種同時(shí)出現(xiàn)，相互影響?；▽毥饘⒔Y(jié)直腸癌的病機(jī)分析為素體嗜食肥甘厚膩，導(dǎo)致脾胃虧虛，脾失運(yùn)化，胃不能腐熟水谷，故胃腸道氣機(jī)不暢，氣滯血瘀，毒熱內(nèi)蘊(yùn)而發(fā)[14]。本病可分為3 期：早期，正氣尚可抵御外邪入侵，邪氣尚不能入侵機(jī)體深處，故全身一般狀況良好，癌塊僅限于局部，或可有周?chē)M織的輕微受害；中期：正氣漸漸變?nèi)酰皻庵饾u加強(qiáng)，故全身一般狀況較差，癌塊已入侵病變臟腑附近的其他器官；晚期：正氣消殘，邪氣盛淩，機(jī)體明顯衰弱，癌塊侵及范圍較前廣泛，或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。針對(duì)早中晚3 期病機(jī)的不同則采取不同的治療法則，早期正氣尚可，以攻邪為主，主要是針對(duì)癌塊，常用方法有理氣活血、化痰散結(jié)、清熱解毒等，臨床往往多發(fā)并用，控制或緩消癌塊；中期：邪氣深，正氣已虛，故予以攻補(bǔ)兼施；晚期：正氣消殘，邪氣侵凌，或是術(shù)后正氣虛衰，故治療上予以扶正為主，力求提高患者的生存質(zhì)量，延緩患者的生命?？偟闹蝿t不外乎祛邪扶正。

表2 兩組脾虛證候評(píng)分、KPS評(píng)分水平變化情況比較（x ± s）

在結(jié)直腸癌證型的回顧性文獻(xiàn)研究中，多位學(xué)者分別將10 余年內(nèi)國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)期刊公開(kāi)發(fā)表的中醫(yī)藥治療或辨證分型治療結(jié)直腸癌的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是從文獻(xiàn)的數(shù)量還是從治療的病例數(shù)上看，大多數(shù)結(jié)直腸癌患者與脾虛密切相關(guān)[15-16]。而在共有780 例樣本納入分析的臨床調(diào)查中也發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌的證型分布以脾（氣）虛證為主[17]。正虛為本，脾虛證及脾虛夾雜證占結(jié)直腸癌病人總數(shù)的43.6%[18]，“脾虛”成為結(jié)直腸癌的最常見(jiàn)臨床證型[19]。此外，中藥治療結(jié)直腸癌用藥規(guī)律的統(tǒng)計(jì)結(jié)果也顯示健脾益氣藥的使用頻率占各類(lèi)中藥之首[15,20]。

表3 兩組免疫指標(biāo)比較

表3 兩組免疫指標(biāo)比較

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P ＜0.05。

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腫瘤的產(chǎn)生，是其逃過(guò)了機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和清除，而腫瘤的發(fā)展，也是因?yàn)槠涠氵^(guò)了機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊[21]。結(jié)直腸癌患者為正氣虧虛之體，長(zhǎng)期受結(jié)直腸癌細(xì)胞侵蝕，同時(shí)手術(shù)、化療大傷氣血，使得患者脾虛癥狀加重，機(jī)體免疫功能損傷。根據(jù)有關(guān)研究表明，采用健脾益氣對(duì)抗腫瘤，可以促進(jìn)脾胃功能恢復(fù)，在一定程度上可減輕患者化療的不良反應(yīng)，有利于促進(jìn)機(jī)體免疫功能的恢復(fù)[22]，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌及內(nèi)環(huán)境的平衡，增強(qiáng)機(jī)體抗擊癌癥的能力，改善機(jī)體的體力狀況，提高患者的生存質(zhì)量。

本研究所用中藥復(fù)方以健脾為主的“參芪苓碧湯”是本院老中醫(yī)周修通臨床驗(yàn)方，應(yīng)用于臨床近30年，主要由黨參、黃芪、白術(shù)、茯苓、野葡萄藤、蛇莓、薜荔果組成，方中黨參、黃芪補(bǔ)益脾肺之氣，扶正以消癥化積，是為君藥；薛荔果、野葡萄藤，清熱利濕，活血解毒，白術(shù)健脾益氣祛濕，共為臣藥；蛇莓清熱解毒，散瘀消結(jié)，茯苓健脾利濕，共為佐藥；全方合用既能補(bǔ)益脾肺之氣而使氣血充盈，健脾助運(yùn)而祛濕，扶正以助消散癥積；又可清化濕熱，解毒化瘀，健脾又補(bǔ)虛，可從根本上針對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后患者之病機(jī)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，茯苓、黃芪等具有良好的調(diào)節(jié)免疫功能（包括調(diào)節(jié)體液免疫以及細(xì)胞免疫），可增強(qiáng)抗癌能力[23-24]。白術(shù)、黨參、茯苓具有良好的阻斷腫瘤形成的啟動(dòng)作用，并對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞具有較好的細(xì)胞毒作用[25]。鄂少廷等舊[26]研究證明，薜荔果多糖對(duì)化療所致的免疫抑制現(xiàn)象似有糾正作用，且對(duì)放療和化療后的骨髓有一定的保護(hù)作用。蛇莓可產(chǎn)生輕度的抑制DNA 的合成細(xì)胞作用，抑制癌細(xì)胞的有絲分裂，蛇莓總酚的抗腫瘤活性較高，能夠直接作用于腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)B 細(xì)胞抗體的分泌和T 細(xì)胞增殖，也能夠通過(guò)提高機(jī)體細(xì)胞和體液免疫力發(fā)揮其體內(nèi)抗腫瘤作用[27]。臨床應(yīng)用療效較好，與本臨床試驗(yàn)結(jié)果相符合。

本研究中，參芪苓碧湯治療組KPS 積分改善較治療前明顯，且改善情況優(yōu)于對(duì)照組，參芪苓碧湯治療組脾虛證候評(píng)分下降，揭示參芪苓碧湯結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療結(jié)直腸癌術(shù)后脾虛患者具有改善其術(shù)后脾虛導(dǎo)致的不適，減輕患者的痛苦，提高患者的生存質(zhì)量。40 例結(jié)直腸癌患者治療后，水平上升，說(shuō)明參芪苓碧湯對(duì)B 淋巴細(xì)胞（）有明顯的改善和調(diào)節(jié)作用；同時(shí)參芪苓碧湯治療組顯著升高，而對(duì)照組無(wú)顯著變化，且組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)比兩組治療前后水平均下降，但組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明參芪苓碧湯可通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群改善結(jié)直腸癌患者的免疫功能。NK 細(xì)胞（CD3-）水平和兩項(xiàng)指標(biāo)在參芪苓碧湯治療組治療前后有所升高，和對(duì)照組對(duì)比，組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雖然沒(méi)有得出很理想的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，但是一定程度上顯示參芪苓碧湯可以使患者的免疫功能向良好的方向發(fā)展，對(duì)直腸癌術(shù)后脾虛患者隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)具有一定意義。

中醫(yī)藥學(xué)治療結(jié)直腸癌，以總體觀為總綱，以辨證論治為治療原則，健脾以助運(yùn)，扶正以祛邪。越來(lái)越多的臨床和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)其輔助治療結(jié)直腸癌療效顯著，尤其對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用影響較大。本研究使用的參芪苓碧湯不僅祛邪不傷正，扶正又祛邪，又顧護(hù)脾胃，改善了結(jié)直腸癌術(shù)后脾虛證患者的臨床癥狀，增強(qiáng)了機(jī)體的免疫功能，充分體現(xiàn)祖國(guó)醫(yī)學(xué)治療惡性腫瘤的優(yōu)勢(shì)所在。

綜上所述，本方劑輔助治療結(jié)直腸癌術(shù)后脾虛證患者，臨床療效良好，值得臨床推廣運(yùn)用，但其作用機(jī)制尚不明確，缺少更多客觀的數(shù)據(jù)支持，推測(cè)可能與其提高機(jī)體的免疫功能（調(diào)節(jié)T、B 淋巴細(xì)胞胞），抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)有關(guān)，但具體作用機(jī)理尚有待進(jìn)一步的擴(kuò)大樣本量，增加動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)明確。