楊 洋，周 林，譚 慧，符德歡，朱兆云，曹國麗＊＊

（1. 云南省藥物研究所 昆明 650111；2. 云南白藥集團創(chuàng)新研發(fā)中心 昆明 650111；3. 云南省中藥和民族藥新藥創(chuàng)制企業(yè)重點實驗室 昆明 650111）

民族藥是少數(shù)民族群眾的集體智慧和長期實踐總結(jié)的結(jié)晶，為了使其服務于更廣闊的人群，亟需開展民族藥研究和應用開發(fā)，是保護、傳承和發(fā)展民族藥的必經(jīng)之路。據(jù)統(tǒng)計，目前中國民族成藥生產(chǎn)企業(yè)共154家，民族藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展十分迅速，以部分發(fā)展良好的民族藥企業(yè)的2014年度銷售收入為例，云南白藥為188.14 億元，比上年同期增長18.97%；貴州益佰31.57億元，比上年同期增長13.36%[1]。然而，民族藥研究開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化過程中卻存在基礎研究薄弱、資源利用可持續(xù)性差、知識產(chǎn)權(quán)保護不足、市場意識不足等缺陷，嚴重影響了民族藥的創(chuàng)新發(fā)展。本文將以云南省藥物研究所自主開發(fā)的彝族藥新藥痛舒膠囊為例，并結(jié)合本單位在民族藥開發(fā)方面的實踐經(jīng)歷，探索以民族藥知識及應用經(jīng)驗為導向的民族藥創(chuàng)新發(fā)展路徑，以期為民族藥的新藥開發(fā)、產(chǎn)業(yè)化發(fā)展及國際化提供參考。

1 痛舒膠囊開發(fā)

上世紀90 年代末，云南省藥物研究所承擔了“低緯高原地區(qū)(云南)天然藥物資源野外調(diào)查及研究開發(fā)”項目，歷時12年，較為系統(tǒng)的掌握了低緯高原地區(qū)(云南)天然藥物資源現(xiàn)狀。痛舒膠囊正是基于此項目的深入實施，結(jié)合云南大理巍山彝族民間醫(yī)藥實踐，成功開發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的彝族藥新藥。痛舒膠囊的開發(fā)從彝族民間用藥經(jīng)驗調(diào)查入手，經(jīng)過藥用資源調(diào)查、組方篩選等一系列系統(tǒng)的現(xiàn)代研究開發(fā)而成，其開發(fā)過程簡介如下。

1.1 民間調(diào)查，尋訪民族用藥經(jīng)驗

大理巍山彝族自古就有習武和練功的傳統(tǒng)，加之其地勢多不平坦，常出現(xiàn)腫脹、出血、骨折等外傷。為了治療跌打損傷類疾病，彝族人民就地取材，形成了獨具民族特色及地方特色的彝族用藥方案。創(chuàng)辦于清代光緒年間的大理巍山縣“慎德堂”，收集并整理了大量流傳于民間的跌打損傷用藥，在多年的臨床應用中，不斷總結(jié)出彝族藥對治療跌打損傷的選方、驗方，并驗證了其療效。

云南省藥物研究所在實施低緯高原地區(qū)民族用藥經(jīng)驗和天然藥物資源調(diào)研系統(tǒng)工程的基礎上，構(gòu)建了以民族民間用藥經(jīng)驗為線索的藥物篩選方法和評價體系。主要研究者基于巍山“慎德堂”在當?shù)亻L期積累的彝族民間用藥經(jīng)驗，結(jié)合彝族醫(yī)藥理論，篩選出用于治療跌打損傷、風濕關節(jié)炎、肩周炎、痛風等病的內(nèi)服常用藥物組合，即痛舒膠囊的藥味組成——七葉蓮、三七、燈盞細辛、玉葡萄根、珠子參等藥材。

1.2 資源考查，系統(tǒng)掌握種源和資源

正確的種源是保證藥品有效性的基礎，豐富的資源是產(chǎn)業(yè)化的原料保障。民族藥在民族民間存在大量的同物異名、同名異物現(xiàn)象，必須有效梳理組方所列的藥物產(chǎn)地、功效、形態(tài)，弄清民族民間采用種類及藥物使用習慣等。痛舒膠囊研究團隊為了確定組方中每味藥物種源，對云南巍山、楚雄等地的彝族民間進行了詳細查訪，詳盡了解相關用藥信息，遍及大理、怒江、東川等地采集憑證標本及對口藥材，根據(jù)掌握的信息，對原植物標本進行分類等，確定了種源、摸清了資源。

1.3 現(xiàn)代科技，助推痛舒膠囊開發(fā)

現(xiàn)代科技加速了痛舒膠囊從民族地區(qū)走向服務于全國相關患者的新藥大市場。按照中藥新藥的注冊要求，對彝族藥痛舒膠囊進行了系統(tǒng)研究開發(fā)。

在彝族傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗中，內(nèi)服組方常以湯劑口服給藥，在結(jié)合藥效、安全性、質(zhì)量穩(wěn)定的基礎上，確定了以水煎煮提取為主的制備工藝，該工藝尊重傳統(tǒng)，既保證了臨床療效也易于產(chǎn)業(yè)化。經(jīng)反復研究，采用質(zhì)量穩(wěn)定的中試樣品進行了質(zhì)量標準、藥理活性（抗炎、鎮(zhèn)痛、消腫）、毒性評價（急性毒性實驗和長期毒性實驗）等臨床前研究，明確其安全性、有效性及質(zhì)量可控性；在此基礎上進一步采用臨床試驗對安全性和有效性進行研究驗證。產(chǎn)品上市之后，為將痛舒膠囊開發(fā)為具有較高安全性、有效性、機理相對清楚的現(xiàn)代化民族藥，進一步對其作用機理進行了深入研究。

2 痛舒膠囊產(chǎn)業(yè)化

2.1 資源的可持續(xù)利用

隨著痛舒膠囊產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化的成功實施，產(chǎn)銷量不斷增加，資源可持續(xù)利用問題顯得尤為突出。2007年，云南省藥物研究所開展了藥材資源的戰(zhàn)略性研究工作。

研究團隊展開了深度的藥材資源及采供情況調(diào)研，深度分析了藥材分布區(qū)域近5年的產(chǎn)收量、資源蘊藏量及推廣栽培狀況，調(diào)查了省內(nèi)有關藥物科研、生產(chǎn)、經(jīng)營等機構(gòu)以及企業(yè)的藥材經(jīng)營、開發(fā)和使用等情況。在調(diào)研項目的基礎上制定了藥材種植發(fā)展計劃、原料藥材的采供戰(zhàn)略等。云南省藥物研究所大力扶持種植基地，推廣人工栽培，重點對珠子參、多芽滇重樓、七葉蓮、玉葡萄根等4個品種進行了優(yōu)良品種選育、種植推廣等。例如，選育出三個珠子參優(yōu)勢種源，獲得新品種鑒定證書；通過多地區(qū)的滇重樓進行系統(tǒng)篩選、擴繁，選育得到多芽滇重樓優(yōu)良品種1 個，命名為“云全一號”；利用多芽滇重樓新品種優(yōu)良的生物學特性，通過分株繁育的方式，縮短了滇重樓常規(guī)種植周期，建立規(guī)范化種子育苗基地。通過以上深入調(diào)研及有力措施的實施，基本解決了資源的可持續(xù)利用問題。

2.2 知識產(chǎn)權(quán)保護

實踐證明，民族醫(yī)藥行業(yè)核心競爭力在于技術，用法律及法規(guī)保護民族醫(yī)藥知識產(chǎn)權(quán)，在一定程度上對其新藥開發(fā)和參與市場競爭起到了積極的作用，也將有利于整個行業(yè)健康發(fā)展。對痛舒膠囊實行知識產(chǎn)權(quán)保護，從處方到制備工藝再到產(chǎn)品外觀設計等方面實施全方位、多層次的專利立體式保護；將痛舒膠囊同系列6 個產(chǎn)品注冊為“金品”商標，“金品”商標于2006年被評為“云南省著名商標”。

3 痛舒膠囊國際化注冊

近年來，國家不斷出臺各項政策、規(guī)劃，鼓勵中醫(yī)藥企業(yè)走出去，提高中藥科技含量，從而進軍世界主流醫(yī)藥市場，為中藥及民族藥國際化提供了有力的支持。2016 年，復方丹參滴丸完成美國食品藥品管理局(U.S.Food and Drug Administration,FDA)新藥注冊的Ⅲ期臨床研究，為中藥的國際化、進入世界主流醫(yī)藥市場帶來了巨大信心。

基于痛舒膠囊良好的療效和安全性，以及對美國市場相關適應癥化學藥品情況的分析，云南省藥物研究所確立了痛舒膠囊以植物藥形式向FDA 注冊申報，最終確立以處方藥進入美國市場的研究目標。目前，已完成研究團隊組建、新藥臨床前(Pre-Investigational New Drug, Pre-IND)相關研究及新藥臨床研究申請（Investigational New Drug,IND），并獲得美國FDA 的Ⅱ期臨床許可。

表1 Pre-IND會議流程扼要

3.1 組建研究團隊

為了滿足痛舒膠囊作為新藥在美國注冊上市的研究需求，云南省藥物研究所組建了研究團隊，包括：規(guī)范化種植研究(Good Agricultural Practice，GAP)組、化學-控制（Chemical-Control, CC）組、規(guī)范化生產(chǎn)研究(Current Good Manufacture Practice, CGMP)組、提取組、制劑組、藥理組、毒理組、藥代組、臨床研究組、注冊組等，涵蓋了生產(chǎn)、臨床前研究、臨床研究和產(chǎn)品注冊等人員。研究團隊深入學習美國植物藥新藥注冊的法律法規(guī)、實施細則及藥品臨床前和臨床試驗的國際慣例和指導原則，如《植物藥生產(chǎn)指南》、國際協(xié)調(diào)會議(International Conference on Harmonization,ICH)指導原則、FDA 指導原則等，對痛舒膠囊國際化注冊的臨床前研究、IND 申請、新藥上市申請（New Drug Application,NDA）等法規(guī)和技術有了充分的理解和掌握。生產(chǎn)和試驗研究組按國際化標準，建立從藥材種植到藥品生產(chǎn)的GAP及GMP體系，以及質(zhì)量控制和管理體系，結(jié)合民族藥特色，進行藥材質(zhì)量、生產(chǎn)工藝、毒理學、藥理學、藥代動力學及臨床試驗的系統(tǒng)研究，用實驗數(shù)據(jù)回答FDA 所關心的痛舒膠囊安全性、有效性和質(zhì)量一致性問題。注冊組負責按照美國植物藥新藥注冊相關法律法規(guī)要求，整理和編寫不同注冊階段的注冊申報資料，同時協(xié)調(diào)試驗研究組的工作，建立起一整套符合國際要求的植物藥研究注冊方法體系，逐步推進項目進程。

3.2 申請新藥臨床前會議

中藥、民族藥國際化包括臨床前研究、臨床研究申請、新藥上市申請等一系列工作。在申報IND 之前，企業(yè)與FDA 將針對新藥注冊的相關問題進行Pre-IND 會議，通過該會議積極與FDA 進行交流溝通，企業(yè)可以獲取更多FDA 對于藥物開發(fā)方面的建議，掌握FDA 的要求，從而少走彎路和走錯路，提高申報成功率。處方藥申報者付費法案（Prescription Drug User Fee Act, PDUFA）將FDA 與申辦方之間的會議分為Type A、Type B、Type B (end of phase,(EOP))、Type C 四種類型，Pre-IND 會議屬于Type B，Pre-IND 會議流程見表1[2]。

為此，研究團隊按照FDA 的要求，先后形成Pre-IND 會議申請文件和Pre-IND 會議文件包，包括痛舒膠囊研究、生產(chǎn)和銷售資料，原藥材、中間品和制劑成品三個層次的“化學、生產(chǎn)和質(zhì)量控制”資料，市場應用、藥理和毒理、臨床有效性和安全性等資料。研究團隊與FDA 召開Pre-IND 會議，就質(zhì)量控制、藥理毒理學研究、臨床試驗計劃以及適應癥選擇等諸多關鍵問題進行了溝通，與FDA 有關專家對研究策略的選擇進行了深入交流和探討，并有效達成一致意見。根據(jù)與FDA 交流溝通的結(jié)果，研究團隊靈活制定了各項研究方案及開發(fā)計劃，根據(jù)每一項研究的緊急/重要程度安排開展時間，以最少的時間補充相關必要的研究，滿足FDA 提出的IND 申報要求，為IND 申請做好充分準備。例如，只需在新藥上市申請前建立符合ICH和FDA規(guī)范的標準操作規(guī)程（Standard Operating Procedure,SOP）體系和GXP體系即可，該項研究可在IND申請?zhí)峤缓笸瑫r進行。

3.3 創(chuàng)新研究

FDA 在對待藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重要程度上，首先考慮的是安全性問題[3]。為保證痛舒膠囊美國Ⅱ期臨床研究的順利申報及實施，研究團隊對痛舒膠囊進行了系統(tǒng)的安全性評價，結(jié)合2015年頒布的《植物藥指南》，探索適合植物藥多成分特點的藥代動力學創(chuàng)新性研究。為保證后期臨床樣品的批間一致性，研究團隊自主創(chuàng)新，借鑒中藥多組分、多靶點特點的多元指紋圖譜，依靠質(zhì)量控制與分析技術，完整地表征從種植、提取到制劑全過程的藥效物質(zhì)組成和變化規(guī)律，使產(chǎn)品從原藥材→中間品→成品的全過程得到有效的質(zhì)量控制。

3.4 美國藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（FDA-Good Laboratory Practice,FDA-GLP）依從性檢查

在收到云南省藥物研究所提交的IND 申請后，F(xiàn)DA 對云南省藥物研究所藥物安全性評價中心（以下簡稱“安評中心”）進行了針對性檢查。美國聯(lián)邦食品藥品和化妝品法、公共衛(wèi)生服務法要求被FDA 監(jiān)管的產(chǎn)品，在申請研究和上市申請時提交產(chǎn)品安全的證據(jù)，這些產(chǎn)品包括食品、色素添加劑、動物用藥、人用藥和生物制品、人類醫(yī)用設備、診斷制劑以及電子產(chǎn)品。FDA-GLP 檢查的目的主要包括三個方面：（1）核實為研究和上市提交的數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性。（2）檢查為申請研究或上市實施安全性研究的非臨床研究實驗室。（3）審核安全性研究試驗，確定GLP 法規(guī)的遵從性程度。檢查分為監(jiān)督檢查及針對性檢查。常規(guī)監(jiān)督檢查（一般二年一次）是定期性的、常規(guī)性的，以確定實驗室遵從GLP 法規(guī)，包括對機構(gòu)的檢查、對正在進行的試驗和（或）近期內(nèi)完成試驗的審核。針對性檢查是為了某種具體目的而進行的。[4-5]

表2 FDA-GLP依從性檢查需提供及檢查的內(nèi)容

FDA 檢查程序包括檢查前通知，情況介紹會，檢查為期5-10 天，總結(jié)會，GLP 檢查報告。根據(jù)調(diào)查操作 手 冊（Investigations Operations Manual, IOM）[5]及21CFR Part58[6]，需提供及檢查的內(nèi)容見表2。

2018 年5 月7 日至2018 年5 月14 日，F(xiàn)DA 針對研究項目對安評中心進行了為期6天的GLP遵從性的針對性檢查，證實來自申辦方提交給FDA 的非臨床研究的審查結(jié)果，確定是否接受相關試驗。針對此次檢查，安評中心充分做好檢查前的準備，對自身的GLP體系是否符合FDA 的GLP 標準進行差距分析，由機構(gòu)負責人領導，針對差距分析發(fā)現(xiàn)的不足采取改進行動；向有經(jīng)驗的GLP 機構(gòu)了解FDA 檢查模式，培訓FDA 檢查時的員工行為要求，并模擬檢查，消除緊張，提高交流效率。此外，提前設計檢查路線并審計日程安排，成立了FDA 領導檢查小組，包含負責人、FDA 主要聯(lián)系人、陪同人員、記錄員等，該小組全面負責管理和協(xié)調(diào)FDA檢查相關事宜，并安排FDA檢查專員辦公地點及落實回答相關專業(yè)問題的主要負責人。

在6 天的時間里，檢察官深入安評中心設施的每個部分，按照表2列舉內(nèi)容，現(xiàn)場抽檢了云南省藥物研究所IND 申請時遞交材料的安全性評價實驗現(xiàn)場操作，檢查多臺實驗儀器的使用管理、原始數(shù)據(jù)記錄、資料存儲、檔案管理和樣品管理等，詢問了多位實驗項目負責人、技術操作人員及相關管理人員，對于整體實驗設施運行、質(zhì)量保證體系、人員隊伍建設、實驗項目實施、實驗數(shù)據(jù)的管理和項目管理流程等，進行了系統(tǒng)、全面、縝密的檢查。檢查中未發(fā)現(xiàn)違背FDAGLP規(guī)范、影響試驗質(zhì)量及完整性的重大問題，GLP運行符合美國FDA 的GLP 規(guī)范。檢查總結(jié)會上，F(xiàn)DA 檢查專員也對安評中心存在的不足和需要改進的地方提出了誠懇的意見，為今后安評中心的提升和建設指明了方向。

4 民族藥創(chuàng)新發(fā)展路徑探索

基于痛舒膠囊開發(fā)的成功經(jīng)驗，作者探索提出民族藥創(chuàng)新發(fā)展路徑（見圖1），即，開展民族民間用藥經(jīng)驗及療效的調(diào)研，篩選出療效較好的經(jīng)驗方；對組方中的藥用植物進行基原調(diào)研；按確定的中藥新藥申報目標，基于現(xiàn)代科學手段完成成藥性評價，并進一步完成民族藥新藥創(chuàng)制研究；進行新藥創(chuàng)制成果的產(chǎn)業(yè)化；選擇市場反饋較好的品種，開展與國際接軌的各項關鍵技術研究，爭取實現(xiàn)國際化。需要注意的是，在上述路徑中，基礎研究與成果經(jīng)濟效益的實施相互促進，因而，實現(xiàn)經(jīng)濟效益后需進一步對基礎研究平臺進行維護提升，形成良性循環(huán)，不斷促進民族藥創(chuàng)新發(fā)展。

圖1 民族藥創(chuàng)新發(fā)展路徑示意圖

5 討論

5.1 我國民族藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展水平低、研發(fā)能力有待提高

我國民族藥產(chǎn)業(yè)從整體上看發(fā)展水平較低，企業(yè)研發(fā)能力不足。現(xiàn)有的民族藥品種中，相當數(shù)量為傳統(tǒng)劑型，《中華人民共和國藥典》（2015 年版）收錄民族藥成方制劑品種39 個，32 個品種劑型為丸、散、膏、丹[7]；藥效物質(zhì)基礎研究薄弱導致缺乏有效的質(zhì)量控制手段；作用機理不清，以及產(chǎn)品功效與現(xiàn)代疾病的關系缺乏有效驗證，阻礙產(chǎn)品市場推廣；現(xiàn)有民族藥企業(yè)大部分規(guī)模小，創(chuàng)新能力嚴重不足，多數(shù)企業(yè)沒有自主研發(fā)的產(chǎn)品[8-9]。總之，我國民族藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展水平低，研發(fā)能力有待提高。民族藥企業(yè)應轉(zhuǎn)換發(fā)展意識，加大技術和資金投入，提高自主研發(fā)創(chuàng)新能力；同時，通過加強產(chǎn)學研合作，將科研成果切實轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力，促進民族藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展。

5.2 以民族藥知識及應用經(jīng)驗為導向是民族藥新藥研發(fā)的重要途經(jīng)

民族傳統(tǒng)藥物是人類最早應用的藥物[10]，其有效性及用藥經(jīng)驗已得到數(shù)百乃至數(shù)千年的實踐證明，在民族民間傳統(tǒng)應用的基礎上對民族藥進行有目的的系統(tǒng)篩選和新藥開發(fā)具有極大的可能性，可節(jié)約新藥開發(fā)的時間、人力及資金成本。例如，苗藥燈盞花系列新藥（燈盞花素片、燈盞花素注射液、益脈康片、燈盞細辛注射液）的成功研制，正是基于對云南省文山州丘北縣羅姓苗族老醫(yī)生的獻方輔以現(xiàn)代研究手段開發(fā)的創(chuàng)新型新藥[11]；本文舉例痛舒膠囊的開發(fā)也是基于此思路。燈盞花系列新藥及痛舒膠囊的成功研制是典型的以民族藥知識及應用經(jīng)驗為導向的新藥開發(fā)實例。

5.3 產(chǎn)業(yè)化過程中民族藥企業(yè)知識產(chǎn)權(quán)保護意識亟待提高

目前，民族藥產(chǎn)業(yè)化過程中主要存在對知識產(chǎn)權(quán)保護意識不強的問題，突出表現(xiàn)在以下三方面：①民族藥生產(chǎn)企業(yè)間同品種低質(zhì)量仿制嚴重，重復生產(chǎn)現(xiàn)象明顯[12]；②多數(shù)民族藥產(chǎn)品專利質(zhì)量不高，難以達到有效維權(quán)目的[13]；③企業(yè)就“專利保護”與“中藥品種保護”選擇避難就易[14]，嚴重阻礙了民族藥的市場擴大、占有率及創(chuàng)新水平的提高，影響民族藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。因此，民族藥生產(chǎn)企業(yè)應自我增強對知識產(chǎn)權(quán)保護與利用的意識，針對民族藥復方的特征，提高技術創(chuàng)新，有效保護民族藥的合法權(quán)利，以“專利法”為核心，結(jié)合行政保護手段，有效保障生產(chǎn)企業(yè)獲得相應利益，推動民族藥產(chǎn)業(yè)內(nèi)在創(chuàng)新和發(fā)展。

5.4 融合創(chuàng)新推進民族藥國際化進程

民族的就是世界的，造福我國數(shù)千年的傳統(tǒng)醫(yī)藥應該走向世界，與全人類共享其文明成果，但傳統(tǒng)醫(yī)藥國際化道路仍任重道遠，如何尊重傳統(tǒng)醫(yī)藥復方制劑的特點，并且能夠按國際金標準科學要求獲批注冊仍是瓶頸問題。傳統(tǒng)醫(yī)藥在FDA 法規(guī)下的研發(fā)實踐是一個不斷深入、不斷完善的過程，是與FDA 不斷溝通、不斷理解的過程，更是一個雙方共同全面創(chuàng)新、保證產(chǎn)品質(zhì)量的系統(tǒng)工程[15]。目前，云南省藥物研究所正采用FDA 最嚴格的標準，不斷引入多項創(chuàng)新，證明痛舒膠囊的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。在與FDA溝通的過程中，研究團隊體會到FDA 鼓勵民族植物藥進入美國市場，對植物藥審評持靈活、開放的態(tài)度，在具體問題上與申辦方共同探索，可以爭論，正如前FDA 官員孫鶴所說：“他們的工資是由納稅人提供的，其責任就是幫助納稅人在全球范圍內(nèi)找到更好的、更有價值的藥品。”但是，對于研究方案設計等方面的要求則與化學藥一樣嚴格。FDA 對植物藥審評表現(xiàn)出的靈活性、開放性，能夠科學對待植物藥的國際化拓展，這也為我國中藥、民族藥的國際化增加了信心。