楊雅蛟,孔維軍,孫 蘭,孫桂波,周立東
(中國醫(yī)學科學院藥用植物研究所 中草藥物質(zhì)基礎與資源利用教育部重點實驗室 北京 100193)
藥用檳榔為棕櫚科植物檳榔Areca catechu L.的干燥成熟種子,夏末至秋初的成熟果實,干燥,去除果皮,取出種子,是我國“四大南藥”之一[1,2]。其歸胃經(jīng)、小腸經(jīng)和大腸經(jīng),具有殺蟲、消積、利水行氣和截瘧等功效,主要用于絳蟲病、蛔蟲病、姜片蟲病、蟲積腹痛、積滯瀉痢、關節(jié)炎、青光眼、水腫腳氣和瘧疾等病癥,用藥人群主要是兒童和老人。檳榔的主要化學成分有生物堿、酚類、氨基酸、多糖、礦物質(zhì)、粗纖維、油脂和維生素等。檳榔的主要藥理活性成分是檳榔堿,但文獻報道檳榔堿不但可以直接致癌和促癌,還能使機體免疫力下降,間接增加致癌概率。食用檳榔多為幼果,包括果皮與種子,經(jīng)石灰加水煮沸后用濕柴火熏烘而成。咀嚼檳榔容易引發(fā)口腔癌,世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心(International Agency for Research on Cancer,IARC)已認定檳榔果實為一級致癌物[3]。自2013 年以來,研究者們即對“檳榔入藥”進行臨床安全研討[4]。然而在臨床實踐中,檳榔與其他藥材在復方制劑中配伍使用時,常規(guī)劑量下沒有致癌副作用的報道,而且配伍后增效減毒的機制值得深入研究。為此,本文對檳榔在古方中的地位、來源與栽培、化學成分和藥理作用、毒性及臨床應用的研究進展進行綜述,以期為檳榔的科學開發(fā)和安全合理使用提供依據(jù)參考。
據(jù)《千金方》記載,檳榔為常用驅(qū)蟲藥,作單方時主治寸白蟲(即絳蟲,“長一寸而色白、形小扁”故古人稱之為寸白蟲)[5]。
在很多驅(qū)蟲藥方中,檳榔皆為君藥。見表1。
在千金檳榔散中,以檳榔為君藥,用于殺蟲消積;大腹皮為臣藥,下氣寬中;川椒、南瓜子、烏梅、仙鶴草、大黃、芒硝共為佐藥,合用可以驅(qū)蟲及排除蟲體,可增強檳榔的原有功效[8]。在安蟲散中,檳榔殺蟲消積,使君子為治療蛔蟲之要藥,川楝子具有行氣止痛之效,檳榔、使君子、川楝子共為君藥,三者配伍既能殺蟲消積又能行氣止痛。在檳榔煎中,檳榔與酸石榴根皮均有治療蛔蟲的功效,共為君藥,二者合用可以達到治療蛔蟲的最大療效。在檳榔南瓜子方中,檳榔與南瓜子配伍,檳榔性溫,殺蟲消積、利水行氣,可以消滅多種腸道寄生蟲,是治療絳蟲的最佳藥材;南瓜子性味平甘,有殺蟲之效,是治療絳蟲之要藥[9];二者合用,可以麻痹絳蟲全身,使其不能吸附在腸壁上,從而使絳蟲排出體外[10]。中醫(yī)認為“蟲為厥陰風木之氣所化”,生蟲是因長期食用生冷不潔食物引起,但五臟之和不會生蟲,所以生蟲者皆脾胃失調(diào),氣虛[11]。長期生蟲就會出現(xiàn)中氣更加虛弱,還伴有疼痛。在檳榔安蛔散中,吉林糖參補中健脾,雞腳黃連清熱燥濕,檳榔平肝殺蟲,三者結合,既能殺蟲,又能理氣,還可以緩解諸痛[12]。
表1 與檳榔相關的驅(qū)蟲藥
據(jù)《本草綱目》記載檳榔可以“除一切風、一切氣,宣利臟腑”[13](表2)。
檳榔湯主治肝霍亂、上氣沖急、欲悶絕,大小便不通。肝霍亂者,多為內(nèi)火旺盛,氣血不通。檳榔作為君藥,主要有行氣利水之效。據(jù)元代名醫(yī)朱震亨醫(yī)案中記載:“小便(童子尿)降火甚速”,與檳榔煎服,均引藥下行,使患者更快痊愈[20]。在木香檳榔丸中,檳榔具有行氣之效,引藥下行;木香味芳香,可行氣止痛,二者相配伍,行氣導滯之效最佳,用香附、枳殼、青皮、三棱、陳皮等輔佐,辯證了“六腑以通為用”[14]。據(jù)《重訂嚴氏濟生方》第二卷記載:四磨湯主治七情傷感、上氣喘息、胸膈滿悶、不思飲食,氣上應降之,所以用檳榔、沉香[15]。氣逆應順,所以用烏藥;加枳殼,可以行滯消脹、增加食欲。法制檳榔片是將除檳榔以外的藥煎透濾汁,入檳榔片煮透,曬干,再用鹽炒黃。黨參、厚樸、丁香都有益氣之功效,與檳榔有相續(xù)作用。鹽入腎經(jīng),引藥下行,使檳榔的潤腸功效倍增。檳芍順氣湯以檳榔與芍藥共為君藥,主下痢膿血、里急后重、發(fā)熱口渴、心腹痞滿、嘔而不食、苔黃脈數(shù);芍藥主治邪氣腹痛,除血痹,檳榔導滯行氣,二者結合,即可行氣通腑。檳榔糯米粥中檳榔導滯行氣,郁李仁、火麻仁含有油脂,可以潤腸通便,糯米養(yǎng)胃,四者結合,可以理氣養(yǎng)胃、潤腸通便。檳榔引中以檳榔為君藥,蘿卜為臣藥,檳榔與蘿卜皆具有行氣功效,二者相須,可以行氣、除脹。在導氣湯中,檳榔、木香導滯行氣,運用“通因通用”之法。在檳榔四消丸中,其方組還是運用“通因通用”之法。
表3 與檳榔相關的其他藥方
檳榔還有其他很多的傳統(tǒng)應用(表3)。
在雞鳴散中,以檳榔為君藥,引藥下行,行氣逐濕。木瓜通經(jīng)活絡,并能化濕,陳皮理氣。諸藥結合,祛濕化濁,行氣開壅,宣通以散邪。此藥以宣通為主,主治濕腳氣[25]。疏鑿飲子方中,檳榔導水,配合商路,通利二便。兔糞檳榔湯中兔糞主治小兒痘疹,眼中生翳,多是上火導致,檳榔可以引藥下行,在此方中起到增強兔糞療效的作用。在辛潤湯中,檳榔為臣藥,輔佐增加地黃通便功效。風毒則伴有熱壅上攻,牙齦腫痛現(xiàn)象,為實熱癥。檳榔在檳榔煎丸中的作用可能與在辛潤湯中相似。
檳榔原產(chǎn)于馬來西亞,主要分布在東南亞、亞洲熱帶地區(qū)、東非及歐洲部分區(qū)域[26]。我國主要在海南、臺灣等亞熱帶地區(qū)均有栽培[27]。在我國南方地區(qū),人們有咀嚼檳榔的嗜好,海南人把檳榔作為上等禮品,認為“親客來往,非檳榔不為禮”。
檳榔屬于熱帶作物,喜高溫、雨量充沛濕潤的氣候環(huán)境。大多數(shù)種植在土地肥沃、排水性能好、土壤微酸性的沙土地中[28]。
檳榔在我國大約有36個品種,以海南本地栽培品種為主。近年來,我國市場上又出現(xiàn)了泰國種、越南種、臺灣種等檳榔。臺灣品種偏甜,主要為臺商投資種植。根據(jù)加工方法的差異,食用檳榔又分為青果檳榔、煙果檳榔、嫩籽檳榔、原果檳榔。湖南人喜歡吃煙果檳榔,湖南加工檳榔用的原果皆產(chǎn)于海南;臺灣人喜歡吃嫩籽檳榔;海南人習慣用檳榔原果配著貝殼粉吃。
檳榔的主要化學成分有生物堿、酚類、氨基酸、多糖、礦物質(zhì)、粗纖維、油脂和維生素等[29-32](圖1)。
檳榔果實中的生物堿含量約為0.3%-0.6%,是主要的藥理活性成分。檳榔堿含量在0.1%-0.5%之間,其次是檳榔次堿、去甲基檳榔堿、去甲基檳榔次堿、檳榔次堿等[29],均與鞣酸結合存在,其中檳榔堿和去甲基檳榔堿在堿性條件下水解生成檳榔次堿和去甲基檳榔次堿[33]。測定生物堿的常用方法有甲基紅滴定法、酸性染料比色法和高效液相色譜法[23-24]。Huang 等[24]用高效液相色譜法測定新鮮檳榔中的生物堿含量分別為:檳榔堿0.3%-0.63%,檳榔次堿0.31%-0.66%,去甲基檳榔堿0.03%-0.06%,去甲基檳榔次堿0.19%-0.72%。賈哲等[35]采用高效液相色譜法對食用檳榔和藥用檳榔的檳榔堿含量進行比較,結果發(fā)現(xiàn),藥用檳榔的檳榔堿含量高于食用檳榔堿,其原因在于檳榔堿具有水溶性,藥用檳榔為成熟果實直接干燥,而食用檳榔以加水煮沸后用濕柴火熏烘后會降低檳榔堿含量。
檳榔鮮果中總酚類含量為31.1%,主要有兒茶素、表兒茶素、沒食子酸、表沒食子兒茶素、表沒食子兒茶素沒食子酸酯和單寧酸等[36],熟檳榔鮮果多酚含量最高[37]。其中,單寧酸是檳榔的另一個特征成分,主要類型為縮合單寧(又稱原花青素)。單寧酸有種苦澀感,可以促進味覺。檳榔中多酚化合物包括原花青素A1、原花青素B1、原花青素B2、檳榔素A1、檳榔素B1、檳榔素C1、檳榔素A2、檳榔素A3和檳榔素B2等[38,39]。楊文強等[29]從檳榔中分離鑒定了3 種酚類化合物:香草酸、反式白黎蘆醇和阿魏酸。測定多酚的常用方法有香草醛法、高錳酸鉀滴定法和鐵氰化鉀分光光度法[37]。
圖1 檳榔中的主要化學成分
檳榔的脂溶性成分中含有大量對人體具有重要生理功能的脂肪酸。檳榔原果中脂肪酸的含量約14%,主要成分包括肉豆蔻酸46.2%、亞油酸7.67%、月桂酸19.5%和棕櫚酸12.7%,其余的是油酸、硬脂酸、癸酸、十二碳酸和十四碳烯酸等[40]。檳榔種子中約含14%的脂肪酸,包括高含量的飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸[31],其中含量較高的脂肪酸為油酸(29.50%)、亞油酸(32.12%)和棕櫚酸(27.70%)。檳榔中脂肪酸的常用提取方法為乙酸乙酯提取法和超臨界CO2萃取法,脂肪酸的含量測定方法主要為氣相色譜-質(zhì)譜法(gas chromatography-mass spectrometry essential oils,GCMS)[41]。
檳榔果實中多糖含量約為18.7%,主要是半乳糖和蔗糖。多糖屬于天然大分子,參與生物細胞的各種活動、能量的儲存和傳遞等多種生命功能。在檳榔中主要發(fā)揮抗氧化作用。
黃酮類化合物是多種藥用植物的主要成分。張渝渝等[42]采用乙醇對檳榔的不同部位進行回流提取,測得檳榔種子中總黃酮含量高于檳榔花和檳榔殼。楊文強等[29]對檳榔的95%乙醇提取物的石油醚和乙酸乙酯部位進行了系統(tǒng)的化學成分研究,分離得到5 個黃酮類化合物:5,7,4'-trihydroxy-3',5'-dimethoxyflavanone、槲皮素、(+)-兒茶素、甘草素和異鼠李素。還有金圣草黃素、木犀草素、4',5'-dihydroxy-3',5',7'-trimethoxyflavonone和巴西紅厚殼素等[43]。
檳榔中還含有三萜和甾體化合物。Saeed 等[44]在檳榔中分離出烏宋酸及其衍生物和3β-乙酰熊果酸,還有芳香醇、芳香醇甲醚、蕨類植物烯醇、芳香素和環(huán)阿爾廷醇。甾體化合物有過氧麥角甾醇、豆甾-4-烯-3-酮、和β-谷甾醇[45]。
檳榔中還含有多種氨基酸,如苯丙氨酸、脯氨酸、酪氨酸、精氨酸、色氨酸,以及少量的甲硫氨酸。其中,脯氨酸含量在15%以上,酪氨酸含量大于10%。檳榔中還有少量微量元素,如Zn、B、Cu、Fe、Al、Mn、Mo、Ni、Pb、Si、As、Cr、Co和Cd等。
檳榔是常見的除咖啡、香煙、酒外的第四大嗜好品,具有驅(qū)蟲作用、對神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管作用及抗氧化、抗過敏、抑菌功效等。
在中醫(yī)學中,檳榔作為驅(qū)蟲藥使用。研究表明,檳榔堿是驅(qū)蟲的有效成分,對豬帶絳蟲、牛肉絳蟲具有麻痹作用,對鉤口絳蟲、無鉤口絳蟲及短小絳蟲和肝吸蟲有抑制作用,對豬蛔蟲、蚯蚓、水蛭及釘螺均有滅蟲作用[46]。檳榔與南瓜子同用,治療絳蟲[47]。此外,檳榔還與使君子、苦楝皮同用,治療蛔蟲;與烏梅、甘草同用,治療姜片蟲。
食用一定量的檳榔能提高學習和記憶能力,是因為檳榔的主要成分檳榔堿可以興奮M 受體,彌補乙酰膽堿的不足[48]。食用檳榔還可以興奮交感神經(jīng),刺激膽堿M 受體,促進胃腸道推進運動,抑制多種細菌病毒等。所以在古代醫(yī)學中,檳榔也可以用于治療腸胃疾病。檳榔堿對瞳孔有明顯的收縮作用[49],還可以降低眼壓,其機制在于檳榔堿興奮交感神經(jīng)末梢,刺激膽堿M 受體,使瞳孔縮小,解除眼部壓力,可用于治療青光眼和瞳孔散大等癥[50]。
小鼠強迫游泳實驗表明,檳榔總酚類有一定的抗抑郁作用[51],其機制是通過降低單胺氧化酶的含量提高腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)的含量,從而對抑郁癥發(fā)揮治療效果[52]。
現(xiàn)代藥理學研究表明,檳榔能夠提高胃動力低下大鼠的胃排空率和小腸推進率,促使胃腸運動趨向正?;痆30]。有研究證實,檳榔堿能興奮交感神經(jīng),刺激膽堿M 受體,促使人體唾液分泌的增加、出汗和興奮及胃腸道蠕動,有助于提高人體的消化功能[53]。孫娟等[48]通過氫溴酸檳榔堿對大鼠胃不同部位縱行與環(huán)行平滑肌的作用研究,發(fā)現(xiàn)檳榔堿可以顯著增加胃底、胃體對食物的推動力,并能加強胃竇部碾磨食糜的能力,促進胃各部位動力效應協(xié)調(diào)。
Risch 等[54]證明檳榔堿能提高血漿中β-內(nèi)啡肽的免疫反應活性,這與血漿中脯氨酸的含量增加有關。檳榔堿還可以通過激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸而增加內(nèi)源性促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropinreleasing hormone,CRH)的釋放。檳榔堿干預對胰島B 細胞分泌功能具有直接保護作用,其可以改善高糖環(huán)境下的B細胞增殖與分化,促進胰島素分泌。
咀嚼檳榔會在一定時期內(nèi)出現(xiàn)心跳加速、體溫上升和大量出汗等現(xiàn)象,促進血液循環(huán)和腦壓升高[30]。檳榔堿具有潛在的血管舒張和抗血栓、抗動脈粥樣硬化作用。周文娟[55]通過用檳榔果仁油對大鼠喂養(yǎng),制作心肌標本等試驗發(fā)現(xiàn),檳榔果仁油檳可以抑制心肌凋零,提高心肌中氮氧含量,保護血管內(nèi)皮完整性,對心血管發(fā)揮確有療效。
研究表明,檳榔粗提取物、乙酸乙酯萃取物和水溶出物三種組分在小鼠體內(nèi)都具有良好的抗氧化作用[56]。Kim 等[57]采用DPPH 法證實檳榔具有清除自由基作用。Pithayanukul 等[58]證明檳榔具有抗氧化性。檳榔中酚類化合物因具有抗透明質(zhì)酸酶和抗彈性蛋白酶作用,又可有效抑制皮膚組織的衰老,故具有抗老化作用。
據(jù)報道,檳榔是DNP-BSA 和化合物48/80 誘導的RBL-2H3 細胞脫顆粒的有效抑制劑[59]。檳榔水提物對中性粒細胞吞噬活性有明顯的抑制作用,還可抑制過敏反應后期炎癥因子的產(chǎn)生,提示檳榔可能開發(fā)為治療即刻型和遲發(fā)型過敏性疾病的有效藥物[45]。
檳榔具有抑菌作用,可用于抑制牙周病菌生長。黃正蔚等[60]研究表明,檳榔等天然藥物對內(nèi)氏放線菌的生長和產(chǎn)酸均具有一定的抑制作用,還可抑制唾液鏈球菌的產(chǎn)酸過程。
臨床調(diào)研發(fā)現(xiàn),咀嚼檳榔可提神、降血糖和調(diào)節(jié)血脂,還可治療口臭、防止蛀牙。但長期大量咀嚼會抑制內(nèi)皮細胞生長,使口腔黏膜纖維化,造成口腔癌[42,61-63]。臺灣、海南、湖南是口腔癌的高發(fā)地區(qū),這與當?shù)厝藗兿矚g咀嚼檳榔有關,而檳榔堿是引發(fā)口腔癌的根本因素,咀嚼檳榔可降低機體免疫力,從而增加癌癥病發(fā)率[62]。另有文獻報道,咀嚼檳榔是誘發(fā)子宮癌和食道癌的環(huán)境因子之一[64,65]。有學者認為,咀嚼檳榔之所以會致癌,可能是因為檳榔中含有大量多酚,在堿性條件下,會產(chǎn)生一些致癌的含氧自由基,并且檳榔的檳榔生物堿、檳榔鞣質(zhì)具有細胞毒性、遺傳性以及致癌性[66]。
長期咀嚼檳榔,還會引發(fā)吸入性哮喘[67],減少人類精子數(shù)目,并對其產(chǎn)生依賴性[68]。
檳榔堿具有M-膽堿反應、擬副交感神經(jīng)等毒性作用,與毒扁豆堿、毛果蕓香堿和蠅蕈的毒性類似[69]。
臨床上,檳榔堿可用于治療絳蟲、多種關節(jié)炎癥,檳榔多酚類可用于治療偏頭痛,抗抑郁等[70]。利用檳榔興奮膽堿受體的作用,可以治療青光眼。檳榔中的兒茶素可以治療消化功能障礙、消滅寄生蟲等疾病[71]?;谄淇寡ㄗ饔茫瑱壚茐A有望成為治療某些心血管疾病的新藥物。利用檳榔抑菌作用,可治療牙周炎。
在印度,檳榔用于治療精神病患者,可改善患者情緒、減少疼痛[72]。在不丹王國的臨床診斷發(fā)現(xiàn),咀嚼檳榔堅果可以減少癲癇的發(fā)作頻率[73]。
作為常用藥材,檳榔也被用于制備中成藥等方劑,比如四磨湯口服液、復方檳榔含漱液、蒙藥檳榔十三味丸、檳榔四消丸、越鞠保和丸等。四磨湯一般用于治療胃腸道動力不足、手術后胃腸功能障礙及胃癱[74]和嬰幼兒乳食內(nèi)滯證、中老年氣滯食積癥[75]。另有文獻記載,四磨湯口服液用于治療新生兒黃疸、功能性消化不良、胃食管返流等癥狀[76-78]。檳榔堿、新弗林、去甲異爾定為四磨湯發(fā)揮藥效的的主要活性成分[75]。復方檳榔含漱液用于控制菌斑和消除牙齦炎癥[79]。蒙藥檳榔十三味丸用于慢性應激抑郁癥[80]。檳榔四消丸用于治療食積痰飲、消化不良。越鞠保和丸治療消食腹瀉等病癥[81]。其有效成分均有檳榔堿[74-81]。
檳榔在臨床上的用藥人群主要為老人與兒童,常用于治療老人和兒童的蟲疾和消化不良等病癥,還可以治療老年患者的關節(jié)炎等癥。
檳榔為國家一級致癌物質(zhì),與其相關的中成藥是否致癌已成為業(yè)內(nèi)熱議的話題。長期嚼食檳榔會使人致癌,藥用檳榔卻沒有明確的致癌跡象。專家認為,嚼食用檳榔是未成熟的檳榔果實,經(jīng)堿性和刺激性較強的致癌性輔料加工而成,而藥用檳榔用的是成熟果實的種子,炮制后使檳榔的毒性大大降低[4]。據(jù)我國古代中醫(yī)研究,檳榔與木香配伍可增效減毒。嚼食檳榔致癌的根本原因在于長期直接嚼食,而且沒有使用時間的限定。但與其他藥材配伍制備中成藥如口服液、散劑或丸劑時,檳榔需經(jīng)炮制,而且檳榔含量較少,服用時間較短,毒性相對較低。檳榔或其制劑藥服用時間不會超過一周,因此也不會存在致癌現(xiàn)象。
檳榔原產(chǎn)于馬來西亞,在我國海南、臺灣多有種植。在古方中主要作為驅(qū)蟲藥,治療寸白蟲、絳蟲、蛔蟲,且主要作為君藥使用;在理氣藥中,多做君藥使用,在理氣的同時多伴有潤腸通便功效;在其他藥方中,檳榔主要有增強君藥功效的作用。檳榔的主要化學成分有生物堿、酚類、氨基酸、多糖、礦物質(zhì)、粗纖維、油脂和維生素等。檳榔是常見的除咖啡、香煙、酒外的第四大嗜好品,具有驅(qū)蟲作用、對神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管作用及抗氧化、抗過敏、抑菌功效等。在檳榔毒性方面,咀嚼檳榔會造成口腔癌、誘發(fā)子宮癌和食道癌、引發(fā)吸入性哮喘、減少人類精子數(shù)目。目前國內(nèi)外多為咀嚼檳榔引發(fā)毒性的報道,并沒有出現(xiàn)使用檳榔相關制劑出現(xiàn)毒性的報道。在臨床應用上,檳榔可以治療關節(jié)炎、偏頭痛、青光眼、消化功能障礙和消滅寄生蟲等疾病。在中成藥中,檳榔相關方劑多用于治療消化不良,還有抗抑郁,治療牙齦發(fā)炎等癥狀。
目前國內(nèi)外對檳榔化學成分中的生物堿研究較多,特別是檳榔堿,對其他類化學成分的研究相對較少,這是今后需要關注的地方。在藥理研究方面,主要集中于檳榔的殺蟲、神經(jīng)系統(tǒng)作用和毒性作用,而在心血管方面的研究較少。作為檳榔的主要藥理活性成分,檳榔堿不但可以直接致癌和促癌,還能使機體免疫力下降,間接增加致癌概率。近年來,國內(nèi)外眾多學者已意識到檳榔入藥的安全性問題,并加大了對檳榔的毒理研究。但是,多數(shù)研究集中于檳榔堿的毒性,而對檳榔其他化學成分的毒性需要深入探討和闡釋。
隨著中成藥的臨床大量使用,含有檳榔的中成藥種類越來越多,但是同時存在藥效持續(xù)時間短、長期服用會對口腔黏膜造成損傷等問題,所以,為了能讓患者更安全的合理用藥,今后尚需對檳榔中成藥及制劑進行化學成分、藥理作用、臨床應用及毒性的深入探討,并開展檳榔配伍增效減毒研究,為檳榔的科學利用提供依據(jù),保證使用者的身心健康。