愛麗絲·帕克

? 2018年9月4日，哥倫比亞大學(xué)分子療法方向的博士后杰布·德容，在飼喂300個由干細(xì)胞培育而成的“迷你腦”。

2017年的一天，當(dāng)妮雪兒·奧巴爾得知自己懷上第二個孩子時，她怎么也沒有料到，這次懷孕，或者說她肚子里的寶寶會創(chuàng)造歷史。

時年40歲的奧巴爾是夏威夷的一名餐飲協(xié)調(diào)員。懷孕18周時，她在未婚夫克里斯托弗·康斯坦丁諾的陪同下前往醫(yī)院做超聲波檢查，卻發(fā)現(xiàn)有些不正?！旱男呐K偏大，此外，器官周圍還開始出現(xiàn)積液。這些跡象表明，為了向快速生長的身體泵血，胎兒的心臟負(fù)荷格外大，而且已經(jīng)開始衰竭。

個中緣由，醫(yī)生洞若觀火。奧巴爾和康斯坦丁諾都是甲型地中海貧血癥的基因攜帶者，這種遺傳性血液病可導(dǎo)致人體的紅細(xì)胞數(shù)量偏低，乃至危及生命。紅細(xì)胞攜帶的血紅蛋白與氧氣結(jié)合并從肺部輸送，以供給其他細(xì)胞，所以紅細(xì)胞計數(shù)偏低意味著全身細(xì)胞中的氧氣水平較低。雖然奧巴爾和男友均沒有受到此癥的影響，但根據(jù)他們的基因結(jié)合情況，他們的孩子有可能患上此病。

當(dāng)奧巴爾懷上他們的第一個孩子（男孩）加布里埃爾時，醫(yī)生告訴這對伴侶，他們的孩子如果得了這種病，結(jié)局會很慘。“從醫(yī)生那里得到的信息就是，大多數(shù)胎兒會在子宮內(nèi)死亡，即便順利出生也活不了多久。”奧巴爾說道。不過加布里埃爾很幸運，他從父母那里繼承的DNA沒有引發(fā)細(xì)胞突變從而使他患病。

但懷孕18周時，他們的第二個孩子（女孩）經(jīng)超聲波檢查，被正式診斷出患有甲型地中海貧血癥。他們沒有太多選擇：女兒需要在母體內(nèi)接受輸血，方能提高她順利出生的幾率。而且即便活著出生，余生也需要定期輸血，依靠健康捐獻者的血液來補充自身血液的低含氧量。

他們的基因顧問師提了另外一個建議，不過成功的幾率不高。當(dāng)時顧問師剛剛了解到，加州大學(xué)舊金山分校正在試驗一種有望治療甲型地中海貧血癥的激進方法：對子宮內(nèi)的胎兒實施干細(xì)胞移植。

此前研究人員也曾嘗試過利用子宮內(nèi)干細(xì)胞移植來治療這種血液疾病，但鮮有成功。他們把從孕婦骨髓中提取出的血液干細(xì)胞（可生成各種不同類型的血細(xì)胞，）在實驗室里經(jīng)過處理后，直接注射到胎兒與母體胎盤相連接的臍靜脈中。理想情況下，孕婦的健康干細(xì)胞開始分裂并取代胎兒有缺陷的血細(xì)胞。但抽取骨髓對于孕婦來說會有風(fēng)險，因此以前凡是涉及甲型地中海貧血癥的試驗，所用的干細(xì)胞均來自胎兒父親，可這些干細(xì)胞往往會被排斥。因此，這項新試驗就產(chǎn)生了一個道德問題：母親冒險去挽救胎兒是否值得？而在加州大學(xué)舊金山分校外科學(xué)教授蒂皮·麥肯齊看來，這種療法值得嘗試。

奧巴爾是有顧慮的，但如果干細(xì)胞能像預(yù)期的那樣，給女兒一個活下來的機會，甚至可以無病無痛地過正常人的生活，她和康斯坦丁諾還是愿意嘗試一下的。他們的女兒將成為全球首個接受干細(xì)胞移植的胎兒，她將在嚴(yán)密的臨床監(jiān)控下，被注入來自母親的干細(xì)胞。

?? 一名醫(yī)生正在檢查奧巴爾剛出生3周的女兒埃莉安娜。小寶寶在媽媽肚子里時便接受了干細(xì)胞移植，來治療遺傳自父母的甲型地中海貧血癥。

雖然長期以來，取自骨髓的血液干細(xì)胞都是治療白血病、淋巴瘤等血癌的基石，不過，麥肯齊試驗性地從孕婦體內(nèi)提取干細(xì)胞來治療一個正在子宮內(nèi)孕育的胎兒，是目前少有的幾種用細(xì)胞而非藥物來治療眾多疾病的試驗之一。一項項頗具前景的研究，則使此類基于干細(xì)胞的療法慢慢地用于最終的臨床治療。

有了這些從骨髓中提取的干細(xì)胞，科學(xué)家就可以利用人體與生俱來的本領(lǐng)：細(xì)胞再生。成人的很多器官和組織，包括脂肪細(xì)胞和血液，都自備了隱匿的干細(xì)胞，這些干細(xì)胞的唯一職責(zé)就是在細(xì)胞和組織受到損傷或衰亡時進行再生。而且這種細(xì)胞是能夠采集的，以用于研究和體外培育。

然而，有些器官里的這種干細(xì)胞儲量并不大，大腦和心肌尤其如此。20多年前，科學(xué)家在試管嬰兒診所捐獻的用于科研的胚胎中，發(fā)現(xiàn)了此類頗具可塑性的細(xì)胞，進而掌握了實驗室條件下在人體的任何類型細(xì)胞中培育此種細(xì)胞的方法。這也使得在治療心臟病、糖尿病甚至精神疾病等病癥時，用健康的組織或器官取代受損的，能夠治愈且不需服藥或動手術(shù)，最終將成為可能。

可是，利用從人類胚胎中獲取的干細(xì)胞來治病引發(fā)了嚴(yán)重的倫理問題，因為要提取胚胎干細(xì)胞需要終止妊娠，這給人的感覺就是結(jié)束一個人的生命。所以多年來美國聯(lián)邦政府都立法禁止科學(xué)家利用政府資金來從事針對此類細(xì)胞的研究。而從2006年開始，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，可以運用迂回戰(zhàn)術(shù)來繞開這一倫理障礙。日本一個由京都大學(xué)教授山中伸彌領(lǐng)導(dǎo)的小組研究發(fā)現(xiàn)，從任何人身上提取一個皮膚細(xì)胞，擦掉其作為皮膚細(xì)胞的生長痕跡，能將其還原為胚胎期的空白狀態(tài)——實質(zhì)上是把它改造成了一個胚胎干細(xì)胞，而且不牽涉復(fù)雜的道德起源問題。這種頗具可塑性的細(xì)胞被稱為“誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞”（iPS），能夠在實驗室的培養(yǎng)皿中，在研究人員小心翼翼的操作下，再輔以適當(dāng)?shù)囊?，生成心肌、大腦神經(jīng)或可用胰島素泵泵入體內(nèi)的胰細(xì)胞。

將這些療法用于人體的探索之路剛起步時有過一些失誤。2009年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了第一例胚胎干細(xì)胞臨床試驗，其中包括把用干細(xì)胞培育而成的神經(jīng)細(xì)胞植入癱瘓病人體內(nèi)，以恢復(fù)其脊柱神經(jīng)的功能。最初是在小鼠身上做試驗，誰知植入小鼠體內(nèi)的細(xì)胞形成了腫塊，甚是令人擔(dān)憂。雖然這些腫塊并非腫瘤，但足以引起人們對于該療法安全性的警覺，F(xiàn)DA遂叫停了試驗。雖然試驗后又重啟，可開展此項研究的那家公司最終決定停止研究。

在經(jīng)過多年的研究和實踐之后，如今科學(xué)家正準(zhǔn)備試驗的是，心臟病發(fā)作后，干細(xì)胞能否轉(zhuǎn)變?yōu)樾募。匀〈鷫乃赖慕M織;或者是，注入Ⅰ型糖尿病患者體內(nèi)的新細(xì)胞，能否取代無法產(chǎn)生足量胰島素的胰細(xì)胞，來行使這項功能。諸如此類。研究者甚至希望有朝一日能借助由干細(xì)胞培育的新的神經(jīng)元來治療帕金森等腦部疾病，這些神經(jīng)元可替代腦部受損的運動神經(jīng)——正是后者的受損，導(dǎo)致患者不由自主地顫抖。

“借助干細(xì)胞，我們現(xiàn)在能夠從病因入手尋求療法，而非簡單地頭痛醫(yī)頭腳痛醫(yī)腳?！钡吓量恕に估锿咚顾哒f道，他是加州格萊斯頓研究所羅登貝瑞干細(xì)胞中心主任，也是加州大學(xué)舊金山分校的一名教授。

干細(xì)胞不僅能夠取代病患細(xì)胞，催生很多新療法，它們還為研究各種病癥提供了一種極為重要的方法。此前，由于科學(xué)家們沒有太多的活體細(xì)胞用于研究，在這方面一直沒取得什么進展。如今美國的一些實驗室正在孵化所謂的“迷你腦”，它由數(shù)萬個培育自iPS細(xì)胞的腦細(xì)胞構(gòu)成，用作研究從孤獨癥到精神分裂癥等精神疾病的模型。在某一領(lǐng)域內(nèi)，有些療法并沒有如醫(yī)生料想的那樣取得廣泛成功，但這方面的學(xué)問能夠推動新的療法產(chǎn)生。

每個星期三是杰布·德容飼喂300個“迷你腦”的日子。這位哥倫比亞大學(xué)分子療法方向的博士后，每次都要先清理每個球狀腦組織過去一周產(chǎn)生的廢棄物。他小心翼翼地用一根吸液管將只有幾微米大小的廢棄物吸出，唯恐把各個“迷你腦”的細(xì)胞弄混了，然后滴入粉里透橙的液體食物，這種液體里面含有生長因子、養(yǎng)分、葡萄糖以及能合成蛋白質(zhì)的氨基酸。一趟下來，德容要忙活好幾個小時。

“迷你腦”大小介于一粒罌粟子和一顆胡椒籽之間，它們躺在一個神經(jīng)精神學(xué)實驗室特制的冰盒底部，肉眼幾乎看不見。由iPS細(xì)胞培育而成的它們，能為人類提供第一扇窗口，來了解精神疾病發(fā)生時到底是哪里出了問題。

人類對于精神疾病的治療依然遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于其他疾病的主要原因在于，想要獲取活體大腦用于試驗幾乎是不可能的。神經(jīng)學(xué)家只好拿小鼠大腦或去世的精神病患者的大腦組織切片作為替代品，來獲取第一手?jǐn)?shù)據(jù)?，F(xiàn)在，哥倫比亞大學(xué)“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”主管、督導(dǎo)德容的“迷你腦”項目的桑德爾·馬克斯，希望這個項目能促成一項突破性研究，讓人類首次利用干細(xì)胞來發(fā)現(xiàn)并試驗精神疾病的新療法。

迄今為止，這種“迷你腦”包含了與任何人類細(xì)胞DNA中相同的兩萬個基因，而且能制造出任何腦細(xì)胞能夠制造的全部重要蛋白質(zhì)——由于它們?nèi)狈σ徽麄€大腦的所有構(gòu)造，馬克斯和德容更傾向于管它們叫“類器官”。德容照料的這些球狀腦組織，均是從阿米什社區(qū)居民（注：阿米什人是新教的一個信徒分支，以拒絕現(xiàn)代設(shè)施，過簡樸生活而聞名）身上提取細(xì)胞，制成iPS細(xì)胞后再培育而成的。這些居民當(dāng)中有些是健康人，其他人則因受一種罕見的遺傳性腦部疾病影響，有自閉癥譜系障礙、智力低下和癲癇發(fā)作等癥狀。而將干細(xì)胞培育成類腦器官，就是為了研究這種遺傳偏差到底如何影響了正常的腦部發(fā)育?！艾F(xiàn)在我們可以在實驗室里研究和觀察腦細(xì)胞是如何生長和發(fā)育的?！钡氯菡f。當(dāng)下，他和他的團隊正在研究類器官重復(fù)人的實際病程時，兩者到底如何相似，以期能夠利用這些“迷你腦”，最終制造出有效消除基因變異影響的藥物來。

再造人體組織和部分器官來替代病患部分，科學(xué)家在這方面也取得了進展。例如，氣管或尿道遭腫瘤摧毀的癌癥病人，能利用自身的細(xì)胞生長出新的來，從而降低了器官移植引發(fā)的排異風(fēng)險。

“胰島素發(fā)現(xiàn)于1920年，我希望在發(fā)現(xiàn)它100年的時候，人們無需再注射它?！?/p>

——道格拉斯·梅爾頓，哈佛干細(xì)胞研究所

早期有個治療黃斑變性的試驗，完成于2014年。這個試驗顯示，干細(xì)胞療法對于患者有著積極的效果。得了黃斑變性的患者，其視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞會逐漸退化，最終使患者失明。在這個試驗中，研究人員從試管嬰兒胚胎中提取胚胎干細(xì)胞，將它們在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞內(nèi)進行培育后，再移植到患者眼中，以取代他們已經(jīng)失能的視網(wǎng)膜。據(jù)報道，將近兩年之后，為數(shù)不多的試驗參與者中——他們在試驗之初便被認(rèn)定為失明——逾半數(shù)人的視力有所改善。

各種療法也開始借助iPS技術(shù)，用成人細(xì)胞充當(dāng)胚胎細(xì)胞，此舉也規(guī)避了附著在真正胚胎細(xì)胞上的倫理問題。

這一過程對于人體心臟的康復(fù)來說尤為重要。成人的心肌細(xì)胞不再分裂，或者說極少分裂，這意味著心臟組織在受損時（就像心臟病發(fā)作時那樣）不會再生，而是會變?yōu)轳：劢M織，妨礙心臟泵血。加州格萊斯頓研究所的斯里瓦斯塔瓦發(fā)現(xiàn)，一個正在發(fā)育中的胎兒，其心肌細(xì)胞會很活躍地分裂，以長成心臟。他把在此過程中被開啟的四個基因隔離起來，在胎兒出生時把它們關(guān)閉，以阻止心肌細(xì)胞繼續(xù)分裂。等把這些基因移植到健康成人的心肌細(xì)胞中之后再重啟它們，如此一來，心肌細(xì)胞又可以再次分裂了。而胚胎基因即使是被移植到瘢痕心臟組織中，重啟之后也能促使心肌細(xì)胞進行分裂，生成新的肌肉?！霸谠煳镏鞯墓ぞ呦淅铮降资悄姆N工具被用于胚胎期心臟的形成，這一點我們總算是弄明白了?！彼f，“然后，我們在成人體內(nèi)將同樣的（遺傳）信息重新排列，這樣重新編程后，細(xì)胞再次分裂，長出新的心肌。”

斯里瓦斯塔瓦表示，這種方法不僅可用于生成新的心肌，而且也可能生成其他類型的細(xì)胞。2016年底，他參與成立了生物制藥公司Tenaya Therapeutics，對這項技術(shù)進行完善。現(xiàn)在公司正準(zhǔn)備運用該技術(shù)對病人進行試驗治療。

在美國，此類基于干細(xì)胞的生物科技公司正如雨后春筍般冒出，它們主攻不同類型的病癥。在馬薩諸塞州劍橋市的生物科技公司Semma Therapeutics，哈佛干細(xì)胞研究所的聯(lián)合負(fù)責(zé)人道格拉斯·梅爾頓正在研究一種新方法，可以從像他兩個孩子那樣的Ⅰ型糖尿病患者身上獲取細(xì)胞，然后將它們改造成一種可用胰島素泵泵入體內(nèi)的胰細(xì)胞。他的最新研究顯示，這種產(chǎn)自iPS細(xì)胞的細(xì)胞，能夠監(jiān)測血糖的波動水平并對其作出反應(yīng)，而且能有效地測量出它們到底分泌了多少胰島素。不過對于Ⅰ型糖尿病來說，這種方法并不能確保萬事大吉，因為患者的免疫系統(tǒng)會攻擊泵入的胰細(xì)胞。所以梅爾頓和Semma的同事們研究出一種方法，將新分裂的、可分泌胰島素的胰細(xì)胞用一種可“溜過”免疫系統(tǒng)的薄膜保護起來，使其免受傷害。梅爾頓希望在接下來的兩年里，能對其研發(fā)的泵入系統(tǒng)，以及用干細(xì)胞制成的可分泌胰島素的胰細(xì)胞進行測試。

與許多新興科技一樣，干細(xì)胞技術(shù)所代表的療法在開發(fā)過程中也潛藏著陰暗面。2017年，美國《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報道了一項研究。在這項研究中，研究者從黃斑變性患者身上的脂肪細(xì)胞中提取干細(xì)胞，培育成視網(wǎng)膜細(xì)胞后再移植給患者，以治療此病?？墒?，有3名參與此項研究的患者在接受治療后視力嚴(yán)重受損，研究也被叫停。此后的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，志愿者向開展研究的公司都交了錢，作為試驗性治療的費用，這可不符合臨床試驗的做法。調(diào)查還發(fā)現(xiàn)，這項研究在招募志愿者和告知志愿者試驗情況等方面，均存在著不規(guī)范的地方。志愿者到底被移植了哪種類型的細(xì)胞也存疑待查。

?? 2018年9月4日，神經(jīng)生物學(xué)家徐斌（音）、桑德爾·馬克斯、杰布·德容（左起）在檢查培育中的“迷你腦”。

一開始，對于要利用自身的干細(xì)胞來治療腹中胎兒的甲型地中海貧血癥，由此成為全球首個這么做的孕婦，奧巴爾是有些害怕的，可當(dāng)她看到輸血過程時就放心了?！拔以谝曨l中看到了干細(xì)胞機器，還看到了白色圓點，這些白色圓點就是我的干細(xì)胞。”她的女兒接受了5次輸血，都是通過奧巴爾的腹部注射到臍靜脈上?！拔铱戳苏麄€過程，就是覺到很震驚，這真的很酷！”她說。

對于奧巴爾來說，只要能根治女兒的病，成為首個“吃螃蟹者”的風(fēng)險值得去冒。這個療法似乎也確實有效：醫(yī)生曾警告說，她的女兒剛出生時可能會全身發(fā)青，看上要去比一般的新生兒虛弱。不過，她的女兒不僅撐過了10個月的妊娠期，而且在2018年2月1日出生后的第一聲啼哭也很響亮，這讓奧巴爾那顆懸著的心立刻放松下來。雖然在以后的日子里，這個名叫埃莉安娜的孩子會因為娘胎里的病而顯示出一些發(fā)育遲緩的跡象，但奧巴爾和康斯坦丁諾對于孩子的將來抱定了樂觀的態(tài)度。

麥肯齊開展的這項干細(xì)胞試驗具有歷史性意義。就目前而言，它對科學(xué)界的影響尚不明確，但嬰兒的名字已經(jīng)反映出她對這個家庭的意義所在。奧巴爾說：“我想給她起一個能表示她是一名斗士，不屈不撓地進行抗?fàn)幍拿??！笔状芜M行子宮內(nèi)輸血時，一位值班護士名叫埃莉安娜。奧巴爾得知，這個名字的意思是“上帝已回應(yīng)”?！熬褪撬?！”她說。

[譯自美國《時代周刊》]

干細(xì)胞研究進展

醫(yī)生正在利用母親的干細(xì)胞來治療胎兒的血液疾病，這些血液疾病往往會導(dǎo)致死胎。醫(yī)生是這樣開展治療的：