胡一俊

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬粵海醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南 三亞 572000)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病常見并發(fā)癥之一[1-2]，隨著糖尿病病程延長(zhǎng)，DPN發(fā)生概率逐漸升高。DPN 的發(fā)生與糖、蛋白質(zhì)、脂代謝紊亂及微血管病變等多因素相互作用有關(guān)，綜合發(fā)病原因較為復(fù)雜，迄今尚未完全明確。目前，DPN尚缺乏統(tǒng)一有效的治療方法，也無(wú)特效的治療藥物[3]。老年DPN常用的治療方法包括改善微循環(huán)、鈣拮抗劑、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等。隨著研究的深入，氧化應(yīng)激損傷被證明是糖尿病各種慢性并發(fā)癥發(fā)生的基本病理基礎(chǔ)，在嚴(yán)格控制糖尿病患者血糖水平基礎(chǔ)上改善其氧化應(yīng)激狀態(tài)成為防治慢性并發(fā)癥的有效途徑[4]。依帕司他是一種醛糖還原酶抑制劑，可減少糖尿病患者的羧甲基賴氨酸產(chǎn)物。α-硫辛酸為B族維生素的一種，在人體內(nèi)可以被還原為二氫硫辛酸，具有較強(qiáng)的還原性，可用于治療自由基相關(guān)性疾病如糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等。依帕司他和α-硫辛酸均為治療DPN的常用藥物，但單用效果存在不足。本研究旨在觀察依帕司他聯(lián)合α-硫辛酸治療老年DPN的臨床療效及對(duì)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2016年5月至2017年8月廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬粵海醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的240例老年DPN患者為研究對(duì)象，均符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且符合以下至少2項(xiàng)，診斷為DPN：(1)雙側(cè)腓總神經(jīng)及正中神經(jīng)的神經(jīng)傳導(dǎo)速度中至少2項(xiàng)減慢；(2)震動(dòng)覺(jué)異常；(3)溫度覺(jué)異常；(4)踝反射消失；(5)足部感覺(jué)減退。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2型糖尿病及DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡≥60歲；(3)多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)(Toronto clinical scoring system，TCSS) 評(píng)分≥5分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往或目前患有中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)疾??；(2)并發(fā)嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病。根據(jù)就診先后順序以隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組120例。觀察組：男69例，女51例，年齡60.5～83.0(67.5±6.5)歲，糖尿病病程8.0～17.0(12.5±3.4)a，晨起空腹血糖6.8～10.0(7.8±0.9)mmol·L-1。對(duì)照組：男59例，女61例，年齡61.0～82.5(68.0±7.5)歲，糖尿病病程8.5～26.5(13.5±4.0)a，晨起空腹血糖 7.1～10.6(7.9±0.8)mmol·L-1。2組患者的性別、年齡、病程、晨起空腹血糖水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2治療方法2組患者均予以胰島素皮下注射控制血糖；在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者給予依帕司他(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海隆藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050840)50 mg，口服，每日3次，療程4周；觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予α-硫辛酸(江蘇神龍藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20059737)0.6 g，靜脈滴注，每日1次，連續(xù)給藥2周后改為硫辛酸膠囊(江蘇萬(wàn)禾制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100158)600 mg，口服，每日1次，治療2周。

1.3觀察指標(biāo)(1)治療前和治療4周后對(duì)2組患者進(jìn)行TCSS評(píng)分和神經(jīng)病變自覺(jué)癥狀問(wèn)卷(total symptoms score，TSS)評(píng)分[6]。TCSS評(píng)分內(nèi)容包括神經(jīng)癥狀、神經(jīng)反射及感覺(jué)功能3個(gè)部分；TSS評(píng)分內(nèi)容包括患者疼痛、感覺(jué)異常、灼熱感和麻木等癥狀評(píng)分；二者得分越高表示癥狀越嚴(yán)重。(2)治療前和治療4周后使用NeuroCare-D肌電圖與誘發(fā)電位儀(上海諾誠(chéng)電氣有限公司)檢測(cè)2組患者正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(motor nerve conduction velocity，MCV)和感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(sensory nerve conduction velocity，SCV)。(3)治療前及治療4周后，抽取患者清晨空腹靜脈血 4 mL，3 000 r·min-1離心 20 min，使用760全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀(日本日立公司)檢測(cè)2組患者血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、還原型谷胱甘肽(reduced glutathione，GSH)水平，試劑盒由南京建成生物工程研究所有限公司提供。(4)治療4周后，參照《糖尿病周圍神經(jīng)病變?cè)\療規(guī)范》[7]評(píng)估綜合療效。顯效：腱反射恢復(fù)正常，周圍神經(jīng)癥狀基本消失，MCV、SCV增加≥5.0 m·s-1；有效：腱反射明顯好轉(zhuǎn)，周圍神經(jīng)癥狀基本消失，MCV、SCV增加3.0～5.0 m·s-1；無(wú)效：腱反射未恢復(fù)，周圍神經(jīng)癥狀未消失，MCV、SCV增加<3.0 m·s-1；總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.12組患者治療前后TCSS及TSS評(píng)分比較結(jié)果見表1。2組患者治療前TCSS、TSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4周后，2組患者TCSS、TSS評(píng)分較治療前顯著降低，且觀察組患者TCSS、TSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表12組老年DPN患者治療前后TCSS及TSS評(píng)分比較

組別nTCSS評(píng)分治療前治療4周后TSS評(píng)分治療前治療4周后對(duì)照組12011.28±2.157.52±2.01a12.21±1.768.21±1.15a觀察組12010.97±2.265.54±1.79ab11.97±1.846.17±1.24ab

注：與治療前比較aP<0.05；與對(duì)照組比較bP<0.05。

2.22組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較結(jié)果見表2。治療前，2組患者正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)MCV、SCV比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4周后，2組患者正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)MCV、SCV較治療前顯著增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療4周后，觀察組患者正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)MCV顯著高于對(duì)照組，腓總神經(jīng)SCV顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組與對(duì)照組患者正中神經(jīng)SCV比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表22組老年DPN患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

組別nMCV/(m·s-1)正中神經(jīng)腓總神經(jīng)SCV/(m·s-1)正中神經(jīng)腓總神經(jīng)對(duì)照組120 治療前41.13±2.7735.54±1.7735.34±2.0731.31±1.48 治療4周后47.07±2.11a40.31±2.11a38.35±1.74a34.17±1.73a觀察組120 治療前41.42±2.5236.02±1.64 36.08±1.7431.17±2.03 治療4周后48.19±2.14ab42.33±1.17ab41.20±1.67a36.18±1.42ab

注：與治療前比較aP<0.05；與對(duì)照組比較bP<0.05。

2.32組患者治療前后血清SOD及GSH水平比較結(jié)果見表3。2組患者治療前血清SOD、GSH水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4周后，2組患者血清SOD、GSH水平較治療前顯著升高，且觀察組患者血清SOD、GSH水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表32組老年DPN患者治療前后血清SOD及GSH水平比較

組別nSOD/(U·L-1) GSH/(ng·L-1)對(duì)照組120 治療前34.32±4.18 82.21±7.74 治療后36.02±4.25a87.34±6.25a觀察組 120 治療前35.04±5.21 83.27±6.64 治療后 38.13±3.64ab 89.14±5.67ab

注：與治療前比較aP<0.05；與對(duì)照組比較bP<0.05。

2.42組患者臨床治療效果比較治療4周后，對(duì)照組患者顯效23例，有效72例，無(wú)效25例，總有效率79.2%(95/120)；觀察組患者顯效47例，有效67例，無(wú)效6例，總有效率95.0%(114/120)；觀察組患者總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.142，P<0.05)。

3 討論

DPN是糖尿病最常見且危害較大的并發(fā)癥，其發(fā)病率逐年上升。老年DPN多發(fā)于糖尿病病史>5 a 的患者，其表現(xiàn)形式不一，已成為糖尿病患者的主要致殘因素，嚴(yán)重影響糖尿病患者的生存質(zhì)量[8-9]。既往研究表明，代謝紊亂、血管異常、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙及氧化應(yīng)激等多種因素與DPN密切相關(guān)[10]，而氧化應(yīng)激逐漸被公認(rèn)為DPN發(fā)生、發(fā)展的基本病理機(jī)制[11]。糖尿病患者體內(nèi)長(zhǎng)期高血糖環(huán)境可導(dǎo)致糖基化終末產(chǎn)物、蛋白激酶C等累積，引發(fā)人體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，而代謝產(chǎn)物的堆積又可反過(guò)來(lái)加強(qiáng)氧化損傷，形成DPN患者體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)損傷的惡性循環(huán)。因此，改善氧化應(yīng)激狀態(tài)是防治DPN的有效途徑之一。

既往研究表明，血清SOD、GSH水平升高是DPN患者體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)改善的重要標(biāo)志[12]。依帕司他是一種醛糖還原酶抑制劑，通過(guò)可逆性抑制醛糖還原酶的活性而減少果糖和山梨醇在細(xì)胞內(nèi)的堆積，恢復(fù) Na+-K+-ATP 酶和肌醇的活性，增加內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的形成，抑制蛋白激酶C信號(hào)通路、內(nèi)皮細(xì)胞黏附、高糖介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮黏附因子的表達(dá)，減少糖尿病患者的羧甲基賴氨酸產(chǎn)物，從而治療DPN[13]。α-硫辛酸是一種強(qiáng)抗氧化劑，可以清除多種氧化應(yīng)激產(chǎn)物，同時(shí)，能再生GSH、維生素C、維生素E等抗氧化劑，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)[14]。α-硫辛酸還可通過(guò)修正神經(jīng)肽缺陷，恢復(fù)神經(jīng)肽Y、神經(jīng)生長(zhǎng)因子功能，增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)血管內(nèi)血流量，減少神經(jīng)低灌注，改善微循環(huán)，使臨床癥狀得到緩解[15]。

既往研究發(fā)現(xiàn)，依帕司他和α-硫辛酸對(duì)DPN患者存在良好的治療效果[16]。本研究結(jié)果顯示，治療4周后，觀察組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組；2組患者治療前TCSS、TSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療4周后，2組患者TCSS、TSS評(píng)分與治療前比較均顯著降低，觀察組患者TCSS、TSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組；且2組患者治療后血清SOD、GSH水平顯著高于治療前，且觀察組顯著高于對(duì)照組。該結(jié)果提示，依帕司他聯(lián)合α-硫辛酸可有效改善老年DPN患者的臨床癥狀，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，促進(jìn)老年DPN患者神經(jīng)功能及傳導(dǎo)的恢復(fù)，治療DPN的效果優(yōu)于單純使用依帕司他。這可能與依帕司他聯(lián)合α-硫辛酸可明顯提高患者血清SOD和GSH水平、降低氧化應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)，α-硫辛酸通過(guò)抑制氧化應(yīng)激，促進(jìn)神經(jīng)髓鞘中脂蛋白的形成，加快了受損神經(jīng)的修復(fù)，協(xié)同依帕司他提高療效。

綜上所述，依帕司他聯(lián)合α-硫辛酸治療老年DPN可顯著增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度，降低機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，具有較好的臨床療效。