鄧飛，邢風雷，吳娟鴿

心血管疾病多發(fā)于老年人群，近年來隨著我國人口結構逐漸失衡，心血管疾病患病人數(shù)逐漸增加，已嚴重威脅到居民生命安全［1］。慢性心力衰竭（CHF）患者心臟儲備能力差，當情緒波動較大、嚴重感染或過度勞累時可發(fā)病，若未得到及時救治則可導致患者死亡，故CHF的治療是目前醫(yī)療領域關注的熱點問題之一［2-4］。螺內(nèi)酯為常用利尿劑，其藥理作用維持時間長，但其藥效緩慢且利尿作用較弱；厄貝沙坦為常用降壓藥，生物利用度高且不受進食影響，作用維持時間長。本研究旨在探討厄貝沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯治療CHF患者的臨床療效及其對炎性因子、自主神經(jīng)功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月—2017年6月青海省中醫(yī)院收治的CHF患者90例，均符合中華醫(yī)學會心血管病學分會、中華心血管病雜志編輯委員會制定的《慢性心力衰竭診斷治療指南》［5］中的CHF診斷標準。納入標準：（1）紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級Ⅱ～Ⅳ級者；（2）未采用厄貝沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯治療者。排除標準：（1）伴有其他心臟疾病或肝腎功能不全、嚴重感染、血液系統(tǒng)疾病、甲狀腺疾病者；（2）近1個月內(nèi)接受過相關治療者；（3）對本研究所用藥物過敏者。采用隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組45例。對照組患者中男23例，女22例；年齡42～80歲，平均年齡（55.6±5.4）歲；NYHA分級：Ⅱ級18例，Ⅲ級15例，Ⅳ級12例。觀察組患者中男24例，女21例；年齡39～78歲，平均年齡（53.3±5.7）歲；NYHA分級：Ⅱ級15例，Ⅲ級19例，Ⅳ級11例。兩組患者性別（χ2=1.585）、年齡（t=1.267）、NYHA分級（u=1.508）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)青海省中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者及其家屬均知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者采用常規(guī)治療，包括地高辛強心、呋塞米利尿、單硝酸異山梨酯片擴血管治療等。觀察組患者在對照組基礎上給予厄貝沙坦片〔賽諾菲（杭州）制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20130049〕口服，150 mg/次，1次/d；螺內(nèi)酯片（國藥集團武漢中聯(lián)四藥藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H42020343）口服，40 mg/次，2次/d。兩組患者均連續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》［6］中的心血管藥物臨床指導原則對治療效果進行評價：治療后臨床癥狀完全消失，NYHA分級改善2級，肺部啰音消失或明顯減少，血壓、心率恢復至參考范圍為顯效；治療后臨床癥狀明顯改善，NYHA分級改善1級，肺部啰音減少，血壓、心率有好轉(zhuǎn)為有效；治療后癥狀及NYHA分級無改善或出現(xiàn)加重，血壓、心率穩(wěn)定性差為無效。

1.3.2 血壓及心率 分別于治療前后檢測兩組患者血壓及心率，采用標準水銀血壓計測量3次血壓，取均值；用示指、中指和無名指的指端按住腕部動脈搏動處計數(shù)心率，時間60 s，計數(shù)2次取均值。

1.3.3 炎性因子 分別于治療前后抽取兩組患者空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心12 min（離心半徑10 cm），留取上清液，置于-80 ℃環(huán)境下冷凍待測；采用放射免疫法檢測白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α），采用日立7600全自動生化分析儀檢測超敏C反應蛋白（hs-CRP）。

1.3.4 心率變異性（HRV）指標 采用超聲心動圖和24 h動態(tài)心動圖檢測兩組患者治療前后HRV指標，包括頻域指標〔包括高頻功率（HF）、低頻功率（LF）〕和時域指標〔包括24 h正常竇性RR間期標準差（SDNN）、正常相鄰RR間期差值的均方根（rMSSD）〕，檢查過程中注意囑患者放松。

1.3.5 心功能指標 分別于治療前后采用心臟彩超檢測兩組患者左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）和左心室射血分數(shù)（LVEF）；采集兩組患者空腹靜脈血5 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測腦鈉肽（BNP），所用儀器為雅培I2000化學發(fā)光儀。

1.3.6 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Z=1.992，P＜0.05，見表1）。

2.2 兩組患者治療前后血壓、心率比較 治療前兩組患者收縮壓、舒張壓、心率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者收縮壓、舒張壓、心率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 兩組患者治療前后炎性因子比較 治療前兩組患者IL-6、TNF-α、hs-CRP比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者IL-6、TNF-α、hs-CRP低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

表1 兩組患者臨床療效比較（例）Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

表2 兩組患者治療前后血壓、心率比較（±s）Table 2 Comparison of blood pressure and heart rate between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后血壓、心率比較（±s）Table 2 Comparison of blood pressure and heart rate between the two groups before and after treatment

注：1 mm Hg=0.133 kPa

組別 例數(shù)收縮壓（mm Hg） 舒張壓（mm Hg） 心率（次/min）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45147±10 134±9 102±9 85±6 107±1382±11觀察組 45 146±9 123±10 103±9 75±5 105±1276±11 t值 0.499 5.293 0.328 9.485 0.683 2.555 P 值 0.619 ＜0.01 0.744 ＜0.01 0.497 0.012

2.4 兩組患者治療前后HRV指標比較 治療前兩組患者HF、 LF、SDNN、rMSSD比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者HF、 LF、SDNN、rMSSD高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 兩組患者治療前后心功能指標比較 治療前兩組患者LVEDD、LVESD、LVEF、BNP比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者LVEDD、LVESD短于對照組，LVEF高于對照組，BNP低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表 5）。

2.6 不良反應 治療期間，對照組患者出現(xiàn)惡心、嘔吐2例，高鉀血癥1例，不良反應發(fā)生率為6.7%；觀察組患者出現(xiàn)高鉀血癥1例，不良反應發(fā)生率為2.2%；上述不良反應均經(jīng)對癥治療后得到控制，未影響治療進程和效果。兩組患者治療期間不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.262，P＞0.05）。

表3 兩組患者治療前后炎性因子比較（±s）Table 3 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后炎性因子比較（±s）Table 3 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

注：IL-6=白介素6，TNF-α=腫瘤壞死因子α，hs-CRP=超敏C反應蛋白

組別 例數(shù) IL-6（ng/L） TNF-α（μg/L） hs-CRP（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 42.23±5.68 14.11±1.89 1.98±0.26 1.65±0.24 10.36±1.83 8.81±1.16觀察組 45 43.01±5.47 9.32±1.25 2.01±0.31 1.43±0.21 10.45±1.93 6.31±1.06 t值 0.664 14.180 0.497 4.628 0.227 10.673 P 值 0.509 ＜0.01 0.620 ＜0.01 0.821 ＜0.01

表4 兩組患者治療前后HRV指標比較（±s）Table 4 Comparison of index of heart rate variability between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后HRV指標比較（±s）Table 4 Comparison of index of heart rate variability between the two groups before and after treatment

注：HF=高頻功率，LF=低頻功率，SDNN=24 h正常竇性RR間期標準差，rMSSD=正常相鄰RR間期差值的均方根

組別 例數(shù) HF（ms2） LF（ms2） SDNN（ms） rMSSD（ms）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 69.9±5.4 73.4±5.2 161.5±11.0 179.3±9.9 80.2±7.0 94.23±10.8 25.5±6.0 30.5±6.8觀察組 45 70.4±4.7 94.7±7.4 160.9±11.3 231.4±12.5 81.5±7.0 114.4±10.4 26.0±6.1 38.4±7.4 t值 0.396 15.813 0.226 21.934 0.827 9.024 0.446 5.266 P 值 0.693 ＜0.01 0.822 ＜0.01 0.411 ＜0.01 0.656 ＜0.01

表5 兩組患者治療前后心功能指標比較（±s）Table 5 Comparison of index of cardiac function between the two groups before and after treatment

注：LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LVESD=左心室收縮末期內(nèi)徑，LVEF=左心室射血分數(shù)，BNP=腦鈉肽

組別 例數(shù) LVEDD（mm） LVESD（mm） LVEF（%） BNP（n/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 64.3±5.4 59.1±5.3 54.2±4.9 46.1±4.9 33.1±6.0 41.8±6.0 636.5±335.3 489.3±223.5觀察組 45 65.1±5.4 51.3±5.0 55.1±4.7 41.1±4.0 33.0±6.4 49.0±7.3 625.2±401.5 368.4±186.3 t值 0.660 7.290 0.916 5.359 0.092 5.136 0.145 2.787 P值 0.511 ＜0.01 0.362 ＜0.01 0.927 ＜0.01 0.885 0.007

3 討論

CHF是一種慢性進行性疾病，主要由心肌收縮功能異常導致心輸出量不足所致［7］，是導致心血管疾病患者死亡的主要原因［8］。有研究表明，CHF的主要發(fā)病機制是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活［9］，進而刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶細胞合成，釋放醛固酮，產(chǎn)生水、鈉潴留，提高腎小管對Na＋的重吸收率，增加細胞外液量，收縮血管，增加心室負荷，導致心力衰竭。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）是CHF常規(guī)治療藥物，能有效阻斷腎素-血管緊張素Ⅰ，但2型血管緊張素Ⅱ受體（AT2）與醛固酮常產(chǎn)生逃逸現(xiàn)象［10］。醛固酮受體拮抗劑（ARA）是繼ACEI和β受體阻滯劑之后對CHF患者神經(jīng)內(nèi)分泌產(chǎn)生阻斷作用并能降低病死率的藥物［11］。

螺內(nèi)酯屬于ARA，其結構與醛固酮相似，可通過阻斷Na+-K+與Na+-H+交換而對醛固酮產(chǎn)生拮抗，減少醛固酮的逃逸現(xiàn)象［12］。螺內(nèi)酯不僅能排鈉、利尿、消腫，還可抑制膠原合成，減輕心肌纖維化，從而改善患者心功能。厄貝沙坦是血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體抑制劑，可與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ1型受體（AT1）產(chǎn)生特異性拮抗作用，進而抑制AngⅡ引起的血管收縮、醛固酮分泌、水鈉潴留和心肌重構［13］，同時抑制緩激肽降解，避免持續(xù)性干咳和血管性水腫的發(fā)生。本研究結果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，說明厄貝沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯治療CHF患者的療效確切。本研究結果還顯示，治療后觀察組患者收縮壓、舒張壓低于對照組，提示厄貝沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯對CHF患者的降壓效果較佳。

hs-CRP是微生物入侵、組織損傷等因素引起的炎性反應刺激機體由肝細胞合成的急性時相蛋白，機體在炎性細胞浸潤下，白細胞釋放的內(nèi)源性遞質(zhì)（如IL-6等）會對肝細胞產(chǎn)生刺激，加速hs-CRP合成。有研究表明，隨著hs-CRP水平升高，心血管疾病的發(fā)病率和病死率隨之升高，心功能分級亦隨之升高［14-15］。本研究結果顯示，治療后觀察組患者IL-6、TNF-α、hs-CRP低于對照組，提示厄貝沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯可有效降低CHF患者炎性因子水平［16］。

HRV是評價心臟自主神經(jīng)功能的常用指標，HRV降低提示迷走神經(jīng)活動降低和/或交感神經(jīng)功能增強、心肌電處于較不穩(wěn)定狀態(tài)、心室顫動閾值降低、惡性心律失常和/或心源性猝死發(fā)生風險升高。本研究結果顯示，治療后兩組患者HF、LF、SDNN、rMSSD高于對照組，提示厄貝沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯能有效改善CHF患者自主神經(jīng)功能。

研究表明，NYHA分級與LVEDD、LVESD呈正相關，與LVEF呈負相關［17］。BNP是一種由心肌細胞合成，具有生物活性的天然激素，其主要表達于心室，可反映心功能情況，還可通過調(diào)節(jié)環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）合成而發(fā)揮擴張血管作用，當心室壓力負荷過大時BNP水平升高，其對診療CHF具有重要意義［16］。本研究結果顯示，治療后觀察組患者LVEDD、LVESD短于對照組，LVEF高于對照組，BNP低于對照組，提示厄貝沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯可有效改善CHF患者心功能，分析其作用機制可能與厄貝沙坦抑制血管收縮、降低醛固酮釋放，螺內(nèi)酯抗纖維化、改善心臟舒張功能有關［12-13］。本研究結果還顯示，兩組患者治療期間不良反應發(fā)生率間無統(tǒng)計學差異，提示厄貝沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯治療CHF患者的安全性較高，未增加患者不良反應發(fā)生風險。

綜上所述，厄貝沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯治療CHF患者的療效確切，可有效改善患者心功能、自主神經(jīng)功能，降低炎性因子水平，有利于減輕炎性反應并控制疾病進展，且安全性較高，具有一定臨床應用價值；但本研究樣本量較小且為單中心研究，故結果結論仍需聯(lián)合多中心、擴大樣本量進一步研究證實。