馬強(qiáng)，王慰敏，龐宏剛，田紅燕

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥是下肢動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成引起的下肢動(dòng)脈狹窄、閉塞，近年來(lái)隨著居民生活水平提高及人口老齡化社會(huì)進(jìn)程加劇，下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)。支架植入是下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的主要治療方法之一，已在臨床廣泛應(yīng)用，但患者術(shù)后存在再狹窄風(fēng)險(xiǎn)［1］。目前研究認(rèn)為，炎性反應(yīng)介導(dǎo)的血管內(nèi)皮過(guò)度增生是血管再狹窄的病理基礎(chǔ)［2-3］。髓系細(xì)胞觸發(fā)受體（TREM）是一種新的免疫球蛋白超家族受體，其可通過(guò)介導(dǎo)多條信號(hào)通路而促使單核細(xì)胞分泌大量炎性因子，如白介素1α、白介素β等，進(jìn)而參與動(dòng)脈粥樣硬化病理改變過(guò)程［4-6］；此外，TREM蛋白編碼基因存在的多個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)可能與冠心病發(fā)生、發(fā)展有關(guān)［7-8］。但目前TREM與下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者支架植入術(shù)后再狹窄的關(guān)系尚不明確?？扇苄运柘导?xì)胞觸發(fā)受體1（soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1，sTREM-1）是TREM家族成員，本研究旨在分析血清sTREM-1水平與下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者支架植入術(shù)后再狹窄的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2010年1月—2016年1月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院周圍血管科行支架植入術(shù)的下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者185例，均符合《下肢動(dòng)脈硬化性閉塞癥治療指南》［9］中的下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)隨訪期間再狹窄發(fā)生情況將所有患者分為再狹窄組83例和無(wú)再狹窄組102例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡

18～80歲；（2）病變累及股淺動(dòng)脈；（3）臨床資料及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重肝腎疾病、惡性腫瘤、心房顫動(dòng)者；（2）合并大動(dòng)脈炎、梅毒感染等易導(dǎo)致血管狹窄的疾病者；（3）術(shù)后未規(guī)律服用抗血小板聚集藥物者；（4）妊娠期婦女。本研究經(jīng)西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者知情同意。

1.2 治療方法 兩組患者均于常規(guī)局麻下采用Seldinger法穿刺健側(cè)股動(dòng)脈，采用“翻山技術(shù)”對(duì)患肢血管進(jìn)行造影檢查，明確血管狹窄范圍、程度、側(cè)支循環(huán)及流出道情況，常規(guī)行經(jīng)皮球囊擴(kuò)張血管成形術(shù)（percutaneous balloon angioplasty，PTA）治療，血管殘余狹窄率＞30%者行支架植入術(shù)，要求植入支架長(zhǎng)度完全覆蓋病變部位、狹窄率＜10%且未遺留明顯夾層或其他嚴(yán)重并發(fā)癥。術(shù)中常規(guī)給予肝素3 000～5 000 U；術(shù)后6個(gè)月內(nèi)給予阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)）100 mg/次、1次/d，氯吡格雷（賽諾菲圣德拉堡集團(tuán)生產(chǎn)）75 mg/次、1次/d；之后長(zhǎng)期給予阿司匹林100 mg/次，1次/d。

1.3 隨訪 所有患者于術(shù)后1個(gè)月行下肢動(dòng)脈超聲或CT血管造影（CTA）檢查，之后每6個(gè)月門診隨訪1次，至少隨訪2年，以支架內(nèi)或支架兩端5 mm內(nèi)血管管腔狹窄率≥50%判定為再狹窄。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床資料 收集兩組患者臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)，高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、缺血性卒中發(fā)生情況，吸煙情況及下肢病變情況（包括血管病變長(zhǎng)度、雙側(cè)病變及完全閉塞）。

1.4.2 血清sTREM-1水平 所有患者于術(shù)前清晨空腹時(shí)采集外周靜脈血3 ml，3 000 r/min離心5 min（離心半徑4 cm），留取上清液并置于-20 ℃冰箱保存待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清sTREM-1水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司，并嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者支架植入術(shù)后再狹窄的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；繪制ROC曲線以評(píng)價(jià)血清sTREM-1水平對(duì)下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者支架植入術(shù)后再狹窄的預(yù)測(cè)價(jià)值，并計(jì)算曲線下面積（area under curve，AUC）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果 本組患者隨訪2年無(wú)一例失訪，再狹窄發(fā)生率為44.9%（83/185），術(shù)后1個(gè)月內(nèi)無(wú)一例發(fā)生再狹窄，平均發(fā)生時(shí)間為術(shù)后（17.5±7.9）個(gè)月。

2.2 臨床資料及血清sTREM-1水平 兩組患者年齡、男性比例、體質(zhì)指數(shù)及高血壓、高脂血癥、冠心病、缺血性卒中發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；再狹窄組患者糖尿病、下肢雙側(cè)病變、下肢完全閉塞發(fā)生率及吸煙率、血清sTREM-1水平高于無(wú)再狹窄組，下肢血管病變長(zhǎng)度長(zhǎng)于無(wú)再狹窄組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.3 多因素Logistic回歸分析 將再狹窄作為因變量，將表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)作為自變量（變量賦值見表2）進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，下肢血管病變長(zhǎng)度、下肢完全閉塞及血清sTREM-1水平是下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者支架植入術(shù)后再狹窄的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，見表3）。

2.4 ROC曲線 繪制ROC曲線顯示，血清sTREM-1水平預(yù)測(cè)下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者支架植入術(shù)后再狹窄 的 AUC 為 0.884〔95%CI（0.837，0.906）〕， 最佳截?cái)嘀禐?74.29 ng/L，靈敏度為72.8%，特異度為91.1%，見圖1。

表2 變量賦值Table 2 Variable assignment

表3 下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者支架植入術(shù)后再狹窄影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of postoperative in-stent restenosis in patients with lower extremity atherosclerotic occlusive disease

表1 兩組患者臨床資料及血清sTREM-1水平比較Table 1 Comparison of clinical data and serum sTREM-1 level between the two groups

3 討論

下肢動(dòng)脈是除冠狀動(dòng)脈及頸動(dòng)脈之外發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的最常見部位。目前，支架植入是嚴(yán)重血管狹窄或閉塞患者的主要治療手段，但患者術(shù)后易發(fā)生再狹窄，進(jìn)而嚴(yán)重影響治療效果及預(yù)后［10］，已成為近年來(lái)血管腔內(nèi)支架植入的難點(diǎn)及熱點(diǎn)。支架植入術(shù)后再狹窄一般分為早期狹窄和中晚期狹窄，早期狹窄指發(fā)生于術(shù)后1個(gè)月內(nèi)的狹窄，主要與手術(shù)操作及抗血小板藥物使用不當(dāng)有關(guān)；中晚期狹窄主要與支架對(duì)血管內(nèi)皮持續(xù)刺激引起血管內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度增殖有關(guān)［1-3］。此外，手術(shù)過(guò)程中對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及血流流經(jīng)支架時(shí)順應(yīng)性改變產(chǎn)生的機(jī)械應(yīng)力也可能是支架植入術(shù)后再狹窄的重要影響因素［11-12］。本組患者支架植入術(shù)后再狹窄發(fā)生率為44.9%，且均為中晚期狹窄。

圖1 血清sTREM-1水平預(yù)測(cè)下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者支架植入術(shù)后再狹窄的ROC曲線Figure 1 ROC curve for serum sTREM-1 level in predicting postoperative in-stent restenosis in patients with lower extremity atherosclerotic occlusive disease

近年越來(lái)越多研究表明，sTREM-1可能參與動(dòng)脈粥樣硬化的病理改變過(guò)程［4-6］，具體機(jī)制可能如下：sTREM-1可通過(guò)介導(dǎo)多條信號(hào)通路而激發(fā)骨髓單核細(xì)胞分化增多，導(dǎo)致局部單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，繼而引起多種炎性因子大量釋放，加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程［4］；sTREM-1通過(guò)影響脂代謝而增加胞內(nèi)脂質(zhì)，導(dǎo)致泡沫細(xì)胞大量形成，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化［13］；此外，還有研究發(fā)現(xiàn)sTREM-1能激活基質(zhì)金屬蛋白酶1（matrix metalloproteinase 1，MMP-1）和MMP-9，而后兩者均是影響斑塊穩(wěn)定性的重要因素，故sTREM-1可能影響斑塊穩(wěn)定性［4］。戴道鵬等［14］研究表明，血清sTREM-1可能參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過(guò)程。筆者推測(cè)血清sTREM-1水平可能在下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者支架植入術(shù)后再狹窄過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

本研究結(jié)果顯示，再狹窄組患者血清sTREM-1水平高于無(wú)再狹窄組，進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清sTREM-1水平是下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者支架植入術(shù)后再狹窄的獨(dú)立影響因素；繪制ROC曲線顯示，血清sTREM-1水平預(yù)測(cè)下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者支架植入術(shù)后再狹窄的AUC為0.884，提示血清sTREM-1水平對(duì)下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者支架植入術(shù)后再狹窄具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，其可能成為下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者支架植入術(shù)后再狹窄的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)；但其敏感性稍差，故預(yù)測(cè)下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者支架植入術(shù)后再狹窄時(shí)需結(jié)合患者臨床表現(xiàn)。

綜上所述，血清sTREM-1水平是下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者支架植入術(shù)后再狹窄的獨(dú)立影響因素，且對(duì)支架植入術(shù)后再狹窄具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。但本研究仍存在以下不足：（1）本研究為單中心研究，樣本量較小，所得結(jié)果可能與真實(shí)世界存在偏差；（2）本研究基于減少混雜因素干擾考慮，僅納入股淺動(dòng)脈硬化閉塞患者，故研究結(jié)果的適用范圍有限；（3）本研究?jī)H收集患者術(shù)前血清sTREM-1水平，缺少長(zhǎng)期動(dòng)態(tài)變化的觀察。因此，本研究結(jié)果結(jié)論仍需大樣本量、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：馬強(qiáng)、田紅燕進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)撰寫論文，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；王慰敏、龐宏剛進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析及結(jié)果分析與解釋；田紅燕負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。