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        Wiedemann-steiner綜合征伴發(fā)育遲緩KMT2A基因變異分析一例

        2019-04-16 12:03:20曹旭英崔岳崇
        關(guān)鍵詞:多毛變異測(cè)序

        曹旭英,黃 軻,崔岳崇

        (1.義烏市婦幼保健院兒童保健部,浙江 義烏 322000;2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科,浙江 杭州 310003)

        Wiedemann-steiner綜合征是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病,自韋德曼等人[1]首次報(bào)告以來(lái)(OMIM 605130),迄今所報(bào)告的WDSTS病例,僅描述了三十幾例患者。除了矮小、面部畸形、精神運(yùn)動(dòng)延遲、智力低下等非特異性表征外,WDSTS還表現(xiàn)為多毛癥。最近,3項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)MLL/KMT2A基因突變導(dǎo)致組胺甲基轉(zhuǎn)移酶活性不足是WDSTS的原因。MLL/KMT2A基因的基因改變范圍很廣,包括錯(cuò)義突變、移碼插入或缺失、無(wú)義突變和外顯子模型[2-4]。但目前關(guān)于其確切遺傳機(jī)制仍不清楚。

        在本研究中,我們描述了一位女性患兒的臨床表現(xiàn),并應(yīng)用高精度臨床外顯PLUS的檢測(cè)對(duì)其進(jìn)行基因變異分析,最終確認(rèn)其為Wiedemann-steiner綜合征KMT2A基因雜合變異。

        1 對(duì)象與方法

        1.1 對(duì)象

        患兒,女,6歲6個(gè)月,生后即出現(xiàn)身高體重增加緩慢,于2018年8月于義烏市婦幼保健院兒童內(nèi)分泌??凭驮\?;純合档?胎第1產(chǎn),足月順產(chǎn),出生體重2.1kg,否認(rèn)圍產(chǎn)期缺氧窒息。母妊娠期正常,無(wú)毒物接觸史,父母體健,非近親結(jié)婚,父親身高175cm,母親身高158cm,有1弟(4周5月齡,身高102cm,智力發(fā)育正常),家族中無(wú)遺傳性疾病患者。體格檢查:身高98.5 cm(小于-3SD),體重12.5kg,頭圍46cm,體型消瘦。特殊面容:拱形眉,小下頜,高顎弓,牙齒稀疏22顆(圖1)。心肺聽(tīng)診未見(jiàn)明顯異常,肝脾肋下未及。輔助檢查:染色體46XX,未見(jiàn)明顯異常。神經(jīng)發(fā)育史:母親回憶患兒4月會(huì)抬頭,12個(gè)月扶走,15個(gè)月能獨(dú)走,語(yǔ)言發(fā)育落后,24個(gè)月會(huì)3-4個(gè)單詞,現(xiàn)詞匯量少,理解能力較差,膽小,不合群。測(cè)試韋氏量表得分59,SM得分9。曾行生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果正常,給予喂養(yǎng)指導(dǎo),依舊改善不明顯。

        1.2 方法:

        1.2.1 基礎(chǔ)工作

        經(jīng)患兒家長(zhǎng)(監(jiān)護(hù)人)同意,并簽署知情同意書。抽取患兒及父母外周靜脈血各2ml(EDTA抗凝),參照鹽析法血液DNA提取試劑盒操作要求制備基因組DNA,用Sim-100超微量分光光度計(jì)(杭州迅捷生物技術(shù)有限公司)測(cè)定DNA的OD值。DNA總量>5ug;在分光光度計(jì)檢測(cè)下OD260/280>1.8且DNA濃度大于50ng/ul,電泳質(zhì)檢未見(jiàn)DNA降解;一次性無(wú)菌、無(wú)RNA酶的1.5ml 離心管,容器無(wú)破損、泄露,采用封口膜對(duì)標(biāo)本管口進(jìn)行單獨(dú)保護(hù);2-8℃保存,一周內(nèi)送檢。

        圖1 患兒特殊面容及體格特征

        1.2.2 數(shù)據(jù)分析

        測(cè)序結(jié)果經(jīng)生物信息學(xué)方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。二代測(cè)序原始數(shù)據(jù)(來(lái)自杭州嘉檢醫(yī)學(xué))的注釋范圍為:每個(gè)外顯子的變異,以及外顯子上下游各10 bp內(nèi)含子中的變異。該基因包檢測(cè)區(qū)間包括5,177個(gè)相關(guān)基因,74,566個(gè)編碼區(qū)總共含有12,424,088個(gè)堿基。平均覆蓋深度292+/-185X,大于10X 覆蓋區(qū)間占99.8%,大于20X 覆蓋區(qū)間占99.6%,檢索HGMD,Pubmed,Clinvar等數(shù)據(jù)庫(kù),檢索變異相關(guān)文獻(xiàn),分析文獻(xiàn)內(nèi)容,參考ACMG(美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(huì))變異分類指南,對(duì)變異進(jìn)行分類。

        2 結(jié) 果

        檢測(cè)到先證者KMT2A基因雜合變異c.9762_9765delGATT (p. I3255Tfs*14),其父母未攜帶該變異,變異疑似新發(fā),如表1,測(cè)序圖見(jiàn)圖2。

        表1 基因檢測(cè)結(jié)果

        圖2 患兒高精度臨床外顯PLUS檢測(cè)KMT2A基因雜合變異測(cè)序圖

        圖3 患兒KMT2A基因雜合變異Sanger 測(cè)序圖

        變異位點(diǎn)致病性分析:這個(gè)變異為新型移碼突變,預(yù)測(cè)可能會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成提前出現(xiàn)氨基酸的終止密碼,還沒(méi)有在相關(guān)臨床病例中被報(bào)道過(guò)。綜上所述,結(jié)合送檢者的臨床表現(xiàn)和家系分析,依據(jù)美國(guó)ACMG變異分類指南(PMID: 25741868),這個(gè)變異為“2類-可能致病”。

        3 討 論

        Wiedemann-Steiner綜合征,是常染色體顯性遺傳,以新發(fā)變異為主。KMT2A基因編碼的蛋白是組蛋白賴氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶2A,屬于KMT2家族,其中包括5個(gè)編碼(KMT2A-E),已經(jīng)被證明可以調(diào)節(jié)染色質(zhì)期間介導(dǎo)多種發(fā)育基因的轉(zhuǎn)錄胚胎發(fā)生和發(fā)展[5,6]。目前文獻(xiàn)表述的臨床表現(xiàn)主要為[7,8]身材矮小,發(fā)育遲緩,智力異常,語(yǔ)言發(fā)育遲緩,特殊面容如長(zhǎng)睫毛、濃密的拱形眉毛、寬鼻梁、瞼裂下斜、高腭弓、低位耳等,面部異常如肌張力減退、一側(cè)發(fā)育不全、上瞼下垂等,其他表現(xiàn)有手指腳趾短小等畸形,肘部多毛,背部多毛,攻擊性行為或自閉癥等。相比以往文獻(xiàn)中臨床表現(xiàn)的記錄,本案例女性患兒符合身材矮小,發(fā)育遲緩、智力異常及特殊面容的表現(xiàn),但未出現(xiàn)肘部或背部多毛等情況,氣質(zhì)也較溫和,膽小。筆者結(jié)合文獻(xiàn)考慮分析:神經(jīng)發(fā)育遲緩作為Wiedemann-Steiner主要特征之一,大多數(shù)患者的癥狀為輕度至中度,但在面部外觀方面差異確有顯著,比如毛發(fā),這個(gè)案例患兒雖未有此體征,但仍被診斷為兒童無(wú)多毛性身材矮小,發(fā)育遲緩,由此可看出此基因突變的表現(xiàn),很可能被臨床醫(yī)師低估。

        目前全球已報(bào)道的KMT2A基因突變引起Wiedemann-Steiner型患者共幾十例[9,10],主要來(lái)自歐美地區(qū)。由于該病臨床報(bào)道較少目前仍無(wú)法估計(jì)發(fā)病率,發(fā)病人群無(wú)性別差異,無(wú)法估計(jì)預(yù)期壽命。本案例患兒在國(guó)內(nèi)少有報(bào)道。Wiedemann-Steiner中描述的臨床特征是廣泛的,對(duì)臨床診斷往往具有挑戰(zhàn)性。Wiedemann-Steiner致病性變異陽(yáng)性患者的臨床表現(xiàn)文獻(xiàn)報(bào)道[11],如表2所示的23名患者中分布情況所示。

        表2 KMT2A致病性變異型陽(yáng)性患者中出現(xiàn)在文獻(xiàn)中的臨床特征頻率

        經(jīng)驗(yàn)總結(jié):在現(xiàn)在和以往基礎(chǔ)研究的結(jié)果,提示該病的流行及表型譜可能比預(yù)期的要廣泛;因此,臨床醫(yī)生對(duì)于身材矮小,發(fā)育遲緩,面部畸形即使在沒(méi)有多毛癥的情況下,是否也應(yīng)該考慮在兒童中檢測(cè)KMT2A基因?;驒z查的意義一方面可以對(duì)患者進(jìn)行的確診,即對(duì)特定的異常癥狀或疾病類型臨床診斷的驗(yàn)證,對(duì)疾病的遺傳診斷,提高預(yù)后信息;另外可以協(xié)助選擇當(dāng)前臨床最近治療方案;再則對(duì)患者家屬患病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

        不足之處:高通量測(cè)序分析結(jié)果不排除某個(gè)基因或基因的某部分存在拷貝數(shù)變異的可能性。對(duì)于新發(fā)變異,不能排除送檢者父母存在體細(xì)胞或生殖腺嵌合的可能性。因此建議相關(guān)親屬進(jìn)行相應(yīng)定點(diǎn)變異檢測(cè),以評(píng)估變異來(lái)源,疾病相關(guān)性及遺傳風(fēng)險(xiǎn)。

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