侯慧，劉慧敏，周麗莉，劉晶，何思銳，李可

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染是危害人類健康常見的傳染病之一，亦是我國引起肝硬化最主要的病因。肝纖維化是肝炎轉(zhuǎn)變成肝硬化最重要的階段，并且可影響患者的預(yù)后，是肝硬化失代償期治療的重要環(huán)節(jié)。HBV持續(xù)性復(fù)制，可導(dǎo)致肝惡性腫瘤的發(fā)生[1]，因此，有效抑制HBV復(fù)制是臨床治療中的關(guān)鍵。由于HBV感染的存在，單純護(hù)肝藥物不能阻止病情惡化，因此需要加用抗病毒藥物。恩替卡韋是臨床上最常用的核苷類抗病毒藥物，能夠特異性抑制HBV DNA聚合酶的反轉(zhuǎn)錄酶活性，最終抑制HBV復(fù)制[2]。微生態(tài)制劑雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊可以改善腸道菌群環(huán)境，改善患者癥狀[3]。本研究觀察核苷類抗病毒藥物聯(lián)合微生態(tài)制劑治療HBV感染失代償期肝硬化患者的臨床療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月—2016年1月新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院消化內(nèi)科住院的HBV感染失代償期肝硬化患者82例作為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，每組41例。對(duì)照組：男25例，女16例， 年齡32～73(51.45±8.74)歲；乙肝病史(15.17±6.34)年，肝硬化病史(7.42±2.58)年；有家族史32例，既往治療病史28例；合并高血壓14例，糖尿病12例，冠心病8例。觀察組：男21例，女20例，年齡34～72(50.35±8.43)歲；乙肝病史(16.53±5.84)年，肝硬化病史(7.05±2.43)年；有家族史26例，既往治療病史25例；合并高血壓20例，糖尿病15例，冠心病14例。2組患者的性別、年齡、乙肝病史、肝硬化病史、家族史、既往治療病史比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者/家屬均簽訂知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者符合2015年慢性乙型肝炎防治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②失代償期肝硬化的診斷符合《內(nèi)科學(xué)》8版診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；③e抗原陽性，且HBV DNA載量≥104cps/ml。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)合并其他類型病毒性肝炎、酒精性肝病等肝臟疾??；②嚴(yán)重的心腦血管及肺、腎等疾??；③參與本研究前3個(gè)月內(nèi)接受過治療的患者；④拒絕參與本次研究的患者。

1.3 治療方法 患者均進(jìn)行常規(guī)保肝、對(duì)癥治療。對(duì)照組口服恩替卡韋分散片(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn))0.5 mg/次，1次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn))630 mg/次，3次/d；2組均治療48周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)治療前及治療24周、48周后，所有患者晨起空腹?fàn)顟B(tài)下采集肘靜脈血2管，采用貝克曼庫爾特AU5800全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定肝功能指標(biāo)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(Alb)和總膽紅素(TBil)水平；FibroScan無創(chuàng)肝纖維化診斷儀測(cè)定肝纖維化指標(biāo)：層黏連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)和Ⅳ型膠原(CⅣ)水平。(2)Acuson S3000彩色超聲測(cè)定肝脾影像學(xué)指標(biāo)：門靜脈內(nèi)徑(Dpv)、脾靜脈內(nèi)徑 (Dsv)和脾臟厚度；病毒學(xué)指標(biāo)：HBV-DNA水平、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)陰率。(3)不良反應(yīng)，主要包括胃腸道反應(yīng)、腹痛、過敏癥狀等。

1.5 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]顯效：臨床主要癥狀消失，肝功能恢復(fù)正常，HBV DNA定性檢查陰性；有效：臨床主要癥狀明顯改善，肝功能較前改善50%以上，HBV DNA 載量下降≥2×105cps/ml；無效：臨床主要癥狀無明顯改善或者加重，HBV DNA定性檢查陽性?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床療效比較 觀察組的總有效率為95.12%，高于對(duì)照組的80.49%(P<0.05)， 見表1。

表1 2組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 2組患者肝功能比較 與治療前比較，治療24周、48周后，2組ALT、AST、TBil水平均明顯降低，Alb明顯升高(P<0.01)；且觀察組改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)，見表2。

2.3 2組患者肝纖維化指標(biāo)比較 與治療前比較，治療24周、48周后，2組LN、HA、PCⅢ和CⅣ水平均明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01)，見表3。

2.4 2組患者肝脾影像學(xué)比較 與治療前比較，治療24周、48周后，2組Dpv、Dsv、脾臟厚度均明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05或0.01)，見表4。

2.5 2組患者抗病毒相關(guān)指標(biāo)比較 治療后，2組HBV-DNA水平顯著下降，觀察組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率均顯著高于對(duì)照組，2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

2.6 不良反應(yīng)比較 治療過程中，觀察組發(fā)生惡心、嘔吐1例，皮膚過敏1例；對(duì)照組惡心、嘔吐2例，腹痛1例，皮膚過敏1例，經(jīng)過對(duì)癥治療后，均病情好轉(zhuǎn)。2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 2組患者治療前后肝功能比較

表3 2組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

表4 2組患者治療前后肝脾影像學(xué)指標(biāo)比較

表5 2組患者治療前后抗病毒相關(guān)指標(biāo)比較

3 討 論

肝硬化是由各種原因引起的慢性肝病，是一種不可逆轉(zhuǎn)性疾病，進(jìn)入晚期后，可并發(fā)上消化道出血、腹水、肝性腦病、感染等并發(fā)癥。當(dāng)發(fā)展為肝硬化后肝功能逐漸惡化，考慮與細(xì)胞外基質(zhì)的生成與降解之間平衡失調(diào)導(dǎo)致肝臟纖維大量沉積有關(guān)[7-8]。臨床上，早期發(fā)現(xiàn)、早期治療并積極治療肝硬化各種并發(fā)癥，是治療的主要目標(biāo)[9]。對(duì)于HBV感染肝硬化患者，由于HBV感染的存在，可影響人體免疫系統(tǒng)，引起免疫功能失調(diào)，淋巴細(xì)胞無法準(zhǔn)確區(qū)分正常細(xì)胞和異常細(xì)胞，引起肝臟產(chǎn)生炎性反應(yīng)，最終引起肝纖維化甚至肝硬化的發(fā)生[10-11]。抑制病毒復(fù)制以及清除持續(xù)存在的病毒是治療的關(guān)鍵。因此，對(duì)于HBV感染肝硬化患者進(jìn)行抗病毒治療可延緩病情進(jìn)展，提高患者生存質(zhì)量。由于干擾素對(duì)于失代償期肝硬化患者已失去最佳治療時(shí)機(jī)，因此口服核苷類抗病毒藥物是最佳的選擇。

恩替卡韋是目前臨床上最常用的鳥嘌呤核苷類抗病毒藥物，具有起效快、變異率低的特點(diǎn)。能夠轉(zhuǎn)變?yōu)槿姿岷塑疹愃莆?，與三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷相互競(jìng)爭(zhēng)，特異性抑制HBV DNA聚合酶的反轉(zhuǎn)錄酶活性，最終抑制HBV復(fù)制[12-13]。研究表明，恩替卡韋治療HBV感染或HBV感染性肝硬化疾病具有較好的臨床療效，明顯優(yōu)于拉米夫定和阿德福韋酯[14-15]。因此，恩替卡韋已成為目前臨床上抗HBV的首選藥物。

HBV感染患者通常會(huì)因肝功能損傷，引起膽汁分泌、腸蠕動(dòng)功能異常，使得體內(nèi)桿菌科細(xì)菌數(shù)量異常，導(dǎo)致腸道黏膜破壞而導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)[16-17]。由于腸道菌群是一個(gè)復(fù)雜多樣、動(dòng)態(tài)變化的微生物群體，并且隨著近年來對(duì)于“腸—肝軸”概念的深入研究，肝臟疾病和腸道菌群失調(diào)的聯(lián)系越來越多受到重視。肝硬化患者體內(nèi)的腸桿菌科細(xì)菌異常增多，而血漿內(nèi)毒素水平與腸桿菌科細(xì)菌數(shù)量呈正相關(guān)，過度繁殖的腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生大量的內(nèi)毒素釋放到腸腔內(nèi)，抑制腸上皮細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成，繼而導(dǎo)致腸道屏障受損，出現(xiàn)細(xì)菌易位和腸道菌群失調(diào)，菌群失調(diào)又會(huì)加重腸道桿菌科細(xì)菌的過度繁殖，形成惡性循環(huán)[18-19]。雙歧桿菌三聯(lián)活菌是一種腸道益生菌，可直接補(bǔ)充人體正常的生理細(xì)菌，抑制或清除腸道中致病菌，減少腸源性毒素的產(chǎn)生，從而調(diào)整腸道菌群平衡，對(duì)于促進(jìn)營養(yǎng)的吸收，合成機(jī)體所需的維生素，激發(fā)機(jī)體免疫力具有良好的功效。趙云等[20]聯(lián)合運(yùn)用恩替卡韋和微生態(tài)制劑治療乙肝肝硬化患者取得較好療效。

研究表明，ALT、AST、Alb、TBil是臨床上反映肝功能的主要指標(biāo)[21-22]；LN、HA、PCⅢ和CⅣ是反映肝纖維化程度最常用的指標(biāo)[23-24]；Dpv、Dsv和脾臟厚度影像學(xué)指標(biāo)能夠客觀的反映肝臟結(jié)構(gòu)變化情況，具有簡(jiǎn)單易行等特點(diǎn)[25-26]；HBV-DNA水平、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率和HBeAg轉(zhuǎn)陰率則是評(píng)價(jià)各種HBV感染性肝臟疾病抗病毒治療療效的金標(biāo)準(zhǔn)[27-28]。本研究顯示，治療后，觀察組的總有效率高于對(duì)照組，ALT、AST、TBil、LN、HA、PCⅢ、CⅣ、Dpv、Dsv、脾臟厚度、HBV-DNA下降水平顯著優(yōu)于對(duì)照組，Alb、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)換率顯著高于對(duì)照組。表明核苷類抗病毒藥物聯(lián)合微生態(tài)制劑治療HBV感染失代償期肝硬化患者具有良好的臨床療效，可以延緩肝硬化病情進(jìn)展[29-30]。

綜上所述，核苷類抗病毒藥物聯(lián)合微生態(tài)制劑治療HBV感染失代償期肝硬化患者具有良好的臨床療效，能夠明顯改善肝功能、減輕肝纖維化程度，并能有效抑制HBV復(fù)制，具有一定的臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突：無

作者貢獻(xiàn)聲明

侯慧：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，論文撰寫；劉慧敏、周麗莉、劉晶：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核；何思銳：實(shí)施研究過程，資料搜集整理，論文修改；李可：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，論文終審