王麗平，王紹欣，張輝鋒，陳瑞曉，吳英樂，曲紅培

(河南科技大學第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，河南 洛陽 471000)

美托洛爾和卡維地洛是臨床上常用的β受體阻滯劑，能夠通過預防及改善心臟左室重構(gòu)，抑制膠原增生從而降低心肌的收縮力，達到有效改善心肌缺血的目的[1－3]。目前已有研究表明卡維地洛和美托洛爾能夠抑制炎癥因子和氧化應激反應[4，5]，但關(guān)于二者對急性心肌梗塞（acute myocardial infarction，AMI）患者炎癥因子和氧化應激影響效果比較的報道甚少。因此，本文通過觀察美托洛爾與卡維地洛對AMI患者炎癥因子和氧化應激指標的變化，探討美托洛爾和卡維地洛在心肌缺血梗死后的抗炎作用和抗氧化作用的效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年7月－2018年7月在我院初次診斷為典型AMI患者180例作為研究對象，隨機分為美托洛爾組、卡維地洛組和對照組各60例。美托洛爾組男性33例，女性27例，中位年齡62歲；卡維地洛組男性35例，女性25例，中位年齡65歲；對照組男性29例，女性31例，中位年齡60歲。三組患者在年齡、性別、血壓、心率等基線資料方面具有可比性（P＞0.05）。

1.2 AMI診斷和排除標準 參照WHO標準進行診斷：①、典型胸痛持續(xù)時間在30min以上；②、心電圖呈典型改變；③、CK－MB、肌鈣蛋白等心肌損傷標志物升高。排除標準：①、入院前應用過β受體阻滯劑或患有其他心臟疾??；②、心率＜55次/min；③、收縮壓＜100mmHg；④、合并有感染性疾病或使用過抗炎藥物等；⑤、伴有嚴重的腎功能不全。

1.3 治療方法 三組患者均未行冠脈支架植入、冠狀動脈搭橋等介入治療，均采取藥物保守治療。對照組：予以阿托伐他汀鈣控制血脂、低分子肝素抗凝、阿司匹林和氯吡格雷抗血小板聚集、ACEI抑制劑改善心肌重構(gòu)等基礎治療，不加用β受體阻滯劑。美托洛爾組：在對照組治療的基礎上，加用美托洛爾片（商品名倍他樂克，購自阿斯利康制藥有限公司），開始每次口服50mg，一日兩次?？ňS地洛組：在對照組治療的基礎上，加用卡維地洛片（商品名達利全，購自上海羅氏制藥公司），開始每次口服6.25mg，一日兩次，按需要及耐受量漸增至12.5mg。三組患者均接受治療8周后再次評估炎癥因子和氧化應激水平。

1.4 測定指標和方法 在治療前和治療8周后的清晨，空腹抽取靜脈血5ml，3000r/min離心10min進行觀察指標測定。 白介素－6（IL－6）和 α－腫瘤壞死因子（TNF－α），檢測方法采用ELISA方法，試劑盒購自武漢默沙克生物科技有限公司；谷胱甘肽過氧化物酶（glatathione peroxidase，GPX）檢測采用改良Hafeman法測定；丙二醛（malondialdehyde，MDA）和超氧化物歧化酶 （superoxide dismutase，SOD）檢測使用分光光度法，試劑盒均購于南京建成生物工程研究所。所有操作均按照說明書嚴格進行。

1.5 統(tǒng)計學分析 使用SPSS 17.0進行統(tǒng)計學分析，計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較用獨立樣本students，t檢驗，多組間的比較采用單因素方差分析。計數(shù)資料采用%表示，比較使用χ2檢驗。 P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者炎癥因子水平的比較 在治療前，三組患者TNF－ɑ和IL－6濃度相比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。 通過治療后， 三組患者 TNF－α 和 IL－6濃度均較治療前有所下降，卡維地洛組＜美托洛爾組＜對照組，各組治療前后TNF－α和IL－6水平相比具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療后各組間 TNF－α 和 IL－6 水平比較具有統(tǒng)計學差異 （P＜0.05），見表1和圖1。

圖1 三組患者炎癥因子水平的比較

2.2 三組患者氧化應激水平的比較 在治療前，三組患者GPX、MDA和SOD濃度相比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。通過治療后，三組患者 MDA 濃度均較治療前有所下降，卡維地洛組＜美托洛爾組＜對照組；而GPX和SOD濃度呈上升趨勢，卡維地洛組＞美托洛爾組＞對照組，各組治療前后GPX、MDA和SOD 濃度相比具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療后各組間GPX、MDA和SOD水平比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 2 和圖 2。

3 討論

急性心肌梗塞（AMI）是目前世界上發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一，關(guān)于AMI的治療除了冠狀動脈支架植入和冠狀動脈搭橋手術(shù)治療等介入手段外，臨床常需要使用β受體阻滯劑改善心室重構(gòu)。美國心臟病學會指南建議在所有AMI患者中使用β受體阻滯劑，然而，并不是所有的β受體阻滯劑效果都是相同的[6]。美托洛爾和卡維地洛是非選擇性β受體阻滯劑，已有不少研究表明在心力衰竭患者中應用美托洛爾或者卡維地洛，具有明顯改善心功能和降低不良反應的作用，且卡維地洛的臨床應用優(yōu)勢更明顯[7]。宋金旺等[8]人發(fā)現(xiàn)卡維地洛能夠明顯降低非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTEMI）患者血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶和尿酸水平的效果優(yōu)于美托洛爾。但關(guān)于美托洛爾和卡維地洛對AMI患者抗炎和抗氧化作用的效果到底哪一個更具優(yōu)勢的研究報道甚少。

圖2 三組患者氧化應激水平的比較

表1 三組患者炎癥因子水平的比較（x±s）

表2 三組患者氧化應激水平的比較（x±s）

有研究表明AMI發(fā)生的病理生理過程涉及炎癥和氧化應激反應[9]，AMI患者體內(nèi)炎癥免疫反應被激活，一方面，促炎因子如TNF-α和IL-6等所致的瀑布反應可直接或間接損傷血管內(nèi)皮功能，能使機體抗黏附、抗凝功能減弱；另一方面，炎癥細胞可分泌基質(zhì)金屬蛋白酶、纖溶酶原激活酶等降解基質(zhì)的蛋白酶，使得細胞基質(zhì)降解，造成冠脈粥樣斑塊不穩(wěn)定，導致冠脈管腔部分或完全閉塞，最終導致心肌缺血壞死[10-12]。AMI患者體內(nèi)氧化應激反應被激活，氧化應激過程中主要為脂質(zhì)過氧化反應和產(chǎn)生大量的氧自由基，增加的脂質(zhì)過氧化物和氧自由基可使得心肌細胞中的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA和酶氧化損傷，導致心肌的壞死。脂質(zhì)過氧化可導致各種醛類產(chǎn)物的產(chǎn)生，GPX和SOD是氧化應激反應中具有保護作用的抗氧化標志物，可反映機體對氧自由基的清除能力。MDA是氧化應激反應中具有損害作用的氧化標志物，可反映機體細胞膜的損傷程度[13，14]。

崔耀金等[15]人通過構(gòu)建缺血再灌注損傷動物模型，觀察美托洛爾和卡維地洛對心肌細胞脂質(zhì)過氧化物和凋亡的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)美托洛爾和卡維地洛對缺血再灌注損傷心肌細胞具有保護作用，猜測此效果可能與二者減輕脂質(zhì)過氧化物損傷的抗氧化作用有關(guān)，且卡維地洛的抗氧化作用優(yōu)于美托洛爾。為了驗證AMI患者機體內(nèi)脂質(zhì)過氧化物和炎癥因子的變化與動物試驗是否具有一致性，我們研究比較了美托洛爾和卡維地洛治療前后炎癥因子和氧化應激反應標志物水平的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AMI患者在經(jīng)過8周的治療后，對照組、美托洛爾組和卡維地洛組患者TNF-ɑ、IL-6和MDA濃度均較治療前有所下降，而GPX和SOD濃度較治療前有所升高。此研究結(jié)果驗證了動物試驗的結(jié)果變化，表明炎癥因子和氧化應激與AMI的發(fā)生有著密切的病理生理關(guān)系，其中，卡維地洛對AMI患者炎癥因子和氧化應激的作用與金道群[4]的結(jié)果一致，表明β受體阻滯劑可降低AMI患者體內(nèi)促炎因子如TNF-ɑ和IL-6的水平以及改善AMI患者的氧化應激反應，且卡維地洛的效果較美托洛爾更加顯著。我們認為美托洛爾和卡維地洛降低AMI患者體內(nèi)炎癥因子水平，其機制可能與選擇性抑制炎癥信號有關(guān)，二者所作用的信號通道有所不同，導致其抗炎效果有所不同。美托洛爾和卡維地洛均可降低機體氧化標志物水平和升高抗氧化標志物水平，二者涉及的機制可能為其可通過改變抗氧化系統(tǒng)中的酶活性來抑制脂質(zhì)過氧化物反應有關(guān)，但卡維地洛的作用效果更佳明顯，極有可能與卡維地洛的獨特的咔唑環(huán)結(jié)構(gòu)有關(guān)。

綜上所述，美托洛爾和卡維地洛均可降低AMI患者炎癥因子和抑制氧化應激反應，對心肌起到保護作用，且卡維地洛效果更加顯著，為AMI患者治療時更好地選擇β受體阻滯劑提供了一定的依據(jù)。