李光艷 ，薛明輝 ，張?zhí)m芳 ，張超賢 ，常廷民 ，李瑋

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院胃腸外科；3.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院科研與繼續(xù)教育學(xué)科，河南 衛(wèi)輝 453100)

流行病學(xué)研究證實(shí)，2010－2017年部分地區(qū)胃癌的平均年發(fā)病率可達(dá)274～569/10萬(wàn)人左右[1]，且近三年來(lái)胃癌的發(fā)病率具有一定的上升表現(xiàn)。臨床上胃癌的發(fā)生，能夠?qū)е禄颊邿o(wú)瘤生存時(shí)間的縮短，影響患者的生存轉(zhuǎn)歸[2，3]。

在探討胃癌的發(fā)病機(jī)制的過(guò)程中可以發(fā)現(xiàn)，不同的腫瘤相關(guān)因子的改變，能夠通過(guò)影響癌細(xì)胞信號(hào)通路的激活，提高癌細(xì)胞轉(zhuǎn)錄水平，進(jìn)而促進(jìn)了惡性腫瘤的發(fā)生[4]。白細(xì)胞介素－11（IL－11）是炎癥性相關(guān)因子，其不僅能夠影響下游炎癥細(xì)胞的激活和炎癥反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)IL－11的上升還能夠通過(guò)激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄因子（STAT3），進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞的持續(xù)性擴(kuò)增[5]。部分研究者探討了IL－11在生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中的表達(dá)情況，認(rèn)為IL－11的表達(dá)陽(yáng)性率的上升，能夠顯著促進(jìn)生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生，并導(dǎo)致患者治療敏感性的下降[6]，但對(duì)于IL－11與胃癌的關(guān)系研究不足。為了揭示IL－11的表達(dá)與胃癌的關(guān)系，從而為臨床上胃癌患者的診療提供理論基礎(chǔ)，本次研究選取我院2016年1月至2017年5月收集的90例胃癌組織標(biāo)本，探討了IL－11的表達(dá)與胃癌患者的臨床病理特征的關(guān)系，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2016年1月至2017年5月收集的90例胃癌組織標(biāo)本（胃癌組）、90例胃炎組織標(biāo)本（胃炎組）。

胃癌組，年齡 38～77 歲，平均 54.3±10.9 歲，男51例、女39例；病理學(xué)類型：腺癌85例、印戎細(xì)胞癌5例；浸潤(rùn)深度：T1 19例、T2 27例、T3 44例；TNM分期：Ⅰ期20例、Ⅱ期29例、Ⅲ期26例、Ⅳ期15例；發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移53例；分化程度：高分化20例、中分化39例、低分化31例。對(duì)照組，年齡 36～75 歲，平均為 52.5±12.0 歲，男 55 例、女 35例；其中淺表性胃炎44例、萎縮性胃炎46例。兩組患者的年齡、性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴胃癌、胃炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考人民衛(wèi)生出版社《外科學(xué)》第八版中的標(biāo)準(zhǔn)；⑵患者年齡范圍19～79歲；⑶胃癌、胃炎的診斷以病理學(xué)結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)；⑷胃癌患者在獲取標(biāo)本前未接受放化療、免疫治療；⑸本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴轉(zhuǎn)移性胃癌；⑵資料不完整；⑶伴有免疫系統(tǒng)疾病。

1.2 免疫組化染色方法 所有組織標(biāo)本經(jīng)石蠟包埋后作連續(xù)切片，厚度約為4μm，采用免疫組化鏈霉卵白素一生物素復(fù)合體法 (strep avidin－biotin complex，SABC 法)染色，二氨基聯(lián)苯胺(diamionben zidene，DAB)顯色。IL－11蛋白通用型二抗以及SP試劑盒和DAB顯色盒均購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)開發(fā)公司。以陽(yáng)性片及PBS代替一抗分別作為陽(yáng)性及陰性對(duì)照，高倍顯微鏡下觀察IL－11蛋白的表達(dá)情況，具體染色步驟嚴(yán)格按照SP試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.3 免疫組化結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn) 免疫組化結(jié)果判定：IL－11蛋白的陽(yáng)性著色表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)，呈黃色、棕黃色、褐色表達(dá)，⑴根據(jù)著色強(qiáng)度：0分為無(wú)色、1分為淡黃色、2分為棕黃色、3分為褐色、黑色；⑵根據(jù)陽(yáng)性細(xì)胞比例：陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目所占比例≤10%為1分、陽(yáng)性細(xì)胞所占比例11%～50%為2分、陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)51%～75%為3分、陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)所占比例＞75%為4分，兩種積分相乘總分＜3分為陰性、≥3分為陽(yáng)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)量數(shù)據(jù)表述采用（x±s）表示，兩組間計(jì)量資料比較采用者獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；P值＜0.05說(shuō)明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，統(tǒng)計(jì)軟件采用SPSS 16.0版本。

2 結(jié)果

2.1 胃癌與胃炎組織中的IL－11表達(dá)情況對(duì)比胃癌組織中的IL－11陽(yáng)性表達(dá)率76.77%顯著高于胃炎組的 15.56%（P＜0.05）；見(jiàn)表 1。

表1 胃癌與胃炎組織中的IL-11表達(dá)情況對(duì)比

圖1 IL-11免疫組化染色結(jié)果，A為胃癌組織、B為慢性萎縮性胃炎組織、C為淺表性胃炎組織，（200倍）。

2.2 不同類型胃炎組織中的IL－11陽(yáng)性表達(dá)率比較 淺表性胃炎組織中的IL－11陽(yáng)性表達(dá)率11.36%與萎縮性胃炎19.57%比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；見(jiàn)表 2。

2.3 不同病理學(xué)特征胃癌組織中的IL－11表達(dá)的差異 不同浸潤(rùn)深度、不同TNM分期、是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃癌組織中IL－11陽(yáng)性表達(dá)率比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）；不同病理學(xué)類型、不同分化程度的胃癌組織中的IL－11陽(yáng)性表達(dá)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）；見(jiàn)表 3。

表2 不同類型胃炎組織中的IL-11陽(yáng)性表達(dá)率比較

表3 不同病理學(xué)特征胃癌組織中的IL-11表達(dá)的差異

3 討論

不良的飲食習(xí)慣或者自身遺傳易感性等均能夠促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞的持續(xù)性病變，增加胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。特別是在合并有胃腸道惡性腫瘤家族史的患者中，胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，遠(yuǎn)期臨床轉(zhuǎn)歸的惡化更為顯著[7，8]。臨床上胃癌患者采用綜合性措施治療后的病情緩解率較低，五年生存率或者中位生存時(shí)間并無(wú)明顯的延長(zhǎng)[9]；同時(shí)現(xiàn)階段缺乏對(duì)于胃癌早期診斷的腫瘤相關(guān)指標(biāo)，CA125或者CEA雖然能夠在胃癌的診斷過(guò)程中發(fā)揮作用，但其診斷的特異性較低。而本次研究對(duì)于胃癌患者體內(nèi)IL－11的表達(dá)研究，不僅能夠?yàn)槲赴┑纳飳W(xué)靶向治療提供作用靶點(diǎn)，同時(shí)還能夠?yàn)槲赴┗颊叩脑缙谠\斷提供血清學(xué)指標(biāo)。

IL-11是白細(xì)胞介素家族成員，其能夠通過(guò)誘導(dǎo)下游巨噬細(xì)胞或者中性粒細(xì)胞的激活，進(jìn)而加劇炎癥反應(yīng)的發(fā)生。近年來(lái)相關(guān)基礎(chǔ)方面的研究認(rèn)為，IL-11還能夠參與到自身免疫性疾病及惡性腫瘤的發(fā)生過(guò)程。IL-11通過(guò)誘導(dǎo)癌細(xì)胞的核轉(zhuǎn)錄基因的活性，進(jìn)而提高了上皮細(xì)胞DNA的擴(kuò)增速度[5]，同時(shí)IL-11的表達(dá)能夠促進(jìn)癌細(xì)胞內(nèi)的STAT3信號(hào)通路，提高了癌細(xì)胞的擴(kuò)散或者浸潤(rùn)能力，加劇了惡性腫瘤的進(jìn)展速度[10]。部分研究者探討了IL-11的表達(dá)與消化系統(tǒng)惡性腫瘤的關(guān)系，認(rèn)為在相關(guān)患者中，IL-11的表達(dá)濃度可顯著的上升[11]，但缺乏對(duì)于IL-11與胃癌患者臨床病理特征的關(guān)系探討。

免疫組化的分析結(jié)果可見(jiàn)，IL-11在胃癌病灶組織中的表達(dá)陽(yáng)性率明顯上升，高于胃炎組織，差異較為明顯，提示了IL-11的表達(dá)上升能夠顯著促進(jìn)胃癌的發(fā)生。通過(guò)匯集不同的相關(guān)文獻(xiàn)，筆者認(rèn)為這主要由于IL-11對(duì)于胃癌下列幾個(gè)方面的影響有關(guān)[12，13]：⑴IL-11的上升能夠?qū)е挛葛つど掀ぜ?xì)胞變形能力的改變，提高了癌細(xì)胞對(duì)于胃黏膜基底組織的浸潤(rùn)風(fēng)險(xiǎn)；⑵IL-11對(duì)于癌細(xì)胞的信號(hào)通路的調(diào)控，能夠抑制癌細(xì)胞的凋亡，提高癌細(xì)胞DNA持續(xù)性自我擴(kuò)增的能力。徐峰等[14]研究者在探討了82例樣本量的胃癌患者免疫組化資料后也發(fā)現(xiàn)，在胃癌病灶組織中，IL-11的表達(dá)陽(yáng)性率可平均上升40%以上，特別是在短期內(nèi)胃癌病情進(jìn)展較為明顯或者遠(yuǎn)期生存率較低的患者中，IL-11的上升更為明顯。在不同類型的胃炎組織中，IL-11的表達(dá)并無(wú)明顯的差異，淺表性胃炎組織中IL-11的表達(dá)有所下降，但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示通過(guò)評(píng)估IL-11的表達(dá)并不能評(píng)估胃炎的病理改變。在探討IL-11的表達(dá)與胃癌臨床病理特征的關(guān)系中可以發(fā)現(xiàn)在臨床分期較晚、發(fā)生了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)程度較深的患者中，IL-11的表達(dá)陽(yáng)性率可進(jìn)一步的上升，提示了IL-11的表達(dá)與胃癌的臨床病理特征密切相關(guān)，這主要由于IL-11的表達(dá)能夠提高胃癌細(xì)胞的浸潤(rùn)能力，導(dǎo)致其浸潤(rùn)黏膜下肌層能力的增強(qiáng)。同時(shí)IL-11表達(dá)的上升還能夠提高淋巴結(jié)粘附分子adherin的表達(dá)，提高了癌細(xì)胞對(duì)于淋巴結(jié)的侵襲和粘附能力[15]。但并未發(fā)現(xiàn)IL-11的表達(dá)與胃癌病理類型或者癌細(xì)胞分化程度的關(guān)系，提示IL-11的表達(dá)并不能影響到胃癌細(xì)胞的來(lái)源類型，同時(shí)并不參與到癌細(xì)胞的分化成熟的調(diào)控中。

綜上所述，在胃癌患者中，IL-11的表達(dá)明顯的上升，并且與腫瘤的浸潤(rùn)深度、分期、是否發(fā)生淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有一定的相關(guān)性。后續(xù)臨床相關(guān)研究可以繼續(xù)探討IL-11的表達(dá)與胃癌生存預(yù)后的關(guān)系。