陳帥帥 顏海希 杜菊萍 應(yīng)海健 張 瑩 李 俊

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是一種常見的自身免疫性肝病，是由慢性免疫介導(dǎo)的炎性疾病，AIH的病程通常是侵襲性的，易導(dǎo)致肝硬化，但其病因尚未清晰[1, 2]。AIH的臨床表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、自身抗體和免疫球蛋白G水平升高、界面肝炎等[3]。臨床診斷、疾病史、實(shí)驗(yàn)室和血清學(xué)標(biāo)志物及肝活檢的結(jié)果常認(rèn)為與AIH的發(fā)病相關(guān)，AIH臨床表型的多樣性使其診斷和疾病監(jiān)測(cè)變得復(fù)雜[4,5]。

AIH患者可能具有非典型的組織學(xué)特征并缺乏常規(guī)和有效的血清學(xué)標(biāo)志物，預(yù)后對(duì)于控制AIH患者具有重要意義[6]。盡管一些自身抗體與AIH的疾病活動(dòng)有關(guān)，但對(duì)AIH的預(yù)測(cè)仍不令人滿意[7]。實(shí)驗(yàn)室診斷有助于預(yù)測(cè)AIH患者的預(yù)后，血清白蛋白和膽紅素是兩個(gè)與肝功能密切相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，膽紅素被報(bào)道具有有效的抗炎和抗氧化作用[8]。最近的研究表明，血清白蛋白作為抗氧化劑在宿主防御機(jī)制中起重要作用[9]。最近，Johnson等[10]報(bào)道了一種新的基于血清白蛋白和總膽紅素的評(píng)分(ALBI評(píng)分)，用于評(píng)估肝功能障礙的嚴(yán)重程度。據(jù)報(bào)道，ALBI評(píng)分與慢性肝病、肝細(xì)胞癌和原發(fā)性膽汁性肝硬化等密切相關(guān)[10～12]。然而，尚未有關(guān)于ALBI評(píng)分與AIH的相關(guān)性的研究。

本研究旨在闡明ALBI評(píng)分與AIH的臨床病理和實(shí)驗(yàn)室特征的相關(guān)性，筆者還發(fā)現(xiàn)高ALBI評(píng)分可作為預(yù)測(cè)AIH復(fù)發(fā)的標(biāo)志物。

對(duì)象與方法

1.一般資料：回顧性分析筆者醫(yī)院2011年1月～2016年12月收治的61例AIH患者的臨床資料。所有AIH患者均經(jīng)病理組織學(xué)確診，診斷前未接受任何治療。AIH的診斷和分類根據(jù)國(guó)際AIH組(IAIHG)修訂的簡(jiǎn)化標(biāo)準(zhǔn)[13]。本研究納入符合標(biāo)準(zhǔn)的61例患者，其中男性9例，女性52例；患者中位年齡53歲。納入同期健康對(duì)照組103例，中位年齡55(46.0～62.0)歲。簡(jiǎn)化的AIH診斷評(píng)分系統(tǒng)分為4個(gè)部分：包括自身抗體、血清IgG水平、肝組織學(xué)和排除病毒性肝炎。各組最高分為2分，共8分。6分為“可能”AIH；評(píng)分≥7分者可診斷為AIH[14]。AIH的排除標(biāo)準(zhǔn)如下：患有其他自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡；伴有終末期腎衰竭、肝硬化及肝炎等；癌癥患者；有血液系統(tǒng)疾病等。本研究得到了筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)的批準(zhǔn)。

2.實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和評(píng)分：收集所有患者初次治療前的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括血常規(guī)、血凝、自身抗體、血清免疫球蛋白、白蛋白、膽紅素等。復(fù)發(fā)定義為血清ALT水平高于正常上限的2倍以上，癥狀好轉(zhuǎn)和沒有復(fù)發(fā)的患者被定義為緩解[15]。Child-Pugh評(píng)分已廣泛應(yīng)用于評(píng)估肝功能嚴(yán)重程度，是評(píng)估肝功能儲(chǔ)備定量評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)。Child-Pugh分類依據(jù)血清總膽紅素、血清白蛋白、凝血酶原時(shí)間、腹腔積液和肝性腦病的嚴(yán)重程度定義的。ALBI評(píng)分=-0.085×(白蛋白g/L)+0.66×Lg[總膽紅素(μmol/L)][10]。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：兩組間的比較采用MannWhitneyU檢驗(yàn)，連續(xù)變量以中位數(shù)(四分位間距)[M(IQR)]表示，分類數(shù)據(jù)利用χ2檢驗(yàn)分析，以頻率和百分?jǐn)?shù)(%)表示。根據(jù)ALBI評(píng)分的中位數(shù)將AIH患者分為兩組。Spearman相關(guān)試驗(yàn)評(píng)估ALBI評(píng)分與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之間的關(guān)系。采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)分析預(yù)測(cè)AIH患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過ROC曲線評(píng)估ALBI評(píng)分在AIH復(fù)發(fā)中的預(yù)測(cè)價(jià)值，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有數(shù)據(jù)用SPSS 19.0 (Inc., Chicago, IL, USA)統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，圖形用GraphPad Prism 5.0 (Software Inc., San Diego, CA, USA)軟件繪制。

結(jié) 果

1.一般情況：本研究共納入61例AIH患者和103例健康對(duì)照者，實(shí)驗(yàn)室特征見表1。AIH患者和健康對(duì)照組的中位年齡分別為53.0 (47.0～61.5)和55(46.0～62.0)歲。大多數(shù)AIH患者為女性(n=52，85.2%)。在AIH患者中，ALBI評(píng)分的為-2.15(-2.51～-1.69)，顯著高于健康組-3.24(-3.36～-3.07)(P=0.000，表1，圖1)。總膽紅素的中位值為24.9(15.2～72.8)μmol/L，顯著高于健康組11.3(9.0～14.2)μmol/L。而AIH患者血清白蛋白水平低于健康對(duì)照組36.5 (33.6～40.0)g/L vs 46.3 (44.4～47.9)g/L，P=0.000，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 AIH患者和健康對(duì)照組的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[M(IQR),n(%)]

IQR.四分位間距；BMI.體重指數(shù)；IgG.免疫球蛋白G；ALT.丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AST.天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；ASMA.抗平滑肌抗體；ANA.抗核抗體

圖1 AIH和健康對(duì)照組中的ALBI評(píng)分，AIH患者中的ALBI評(píng)分高于健康對(duì)照組

2.AIH患者ALBI評(píng)分與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性：根據(jù)ALBI評(píng)分的中位數(shù)確定截?cái)嘀禐?2.15，將AIH患者分為兩組，兩組間年齡、性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。ALBI>-2.15組患者比ALBI<-2.15的患者具有高水平的血小板(P=0.000)、IgG(P=0.017)、總膽紅素(P=0.000)、AST(P=0.006)和Child-Pugh評(píng)分(P=0.000)。Spearman相關(guān)分析顯示，ALBI評(píng)分與Child-Pugh評(píng)分(r=0.844，P=0.000)，IgG(r=0.469，P=0.000)，ALT(r=0.291，P=0.023)和AST(r=0.463，P=0.000)均呈正相關(guān)(圖2)。

3.復(fù)發(fā)與緩解的AIH患者ALBI評(píng)分的比較：根據(jù)患者的預(yù)后情況，將AIH患者分為復(fù)發(fā)組(n=26)和緩解組(n=35)。臨床和實(shí)驗(yàn)室特性見表3。結(jié)果顯示，與緩解組比較，復(fù)發(fā)組患者IgG、凝血酶原時(shí)間、總膽紅素、AST、ALBI評(píng)分和Child-Pugh評(píng)分均升高，而復(fù)發(fā)組的白蛋白和血小板水平較緩解組低。

4.ALBI評(píng)分升高是AIH患者復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)指標(biāo)：?jiǎn)我蛩谻OX分析顯示，高Child-Pugh評(píng)分和高ALBI評(píng)分是AIH患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多因素COX回歸分析發(fā)現(xiàn)ALBI評(píng)分與AIH的復(fù)發(fā)相關(guān)(OR=4.413，95% CI:1.121～17.378，P=0.034,表4)。此外，通過ROC曲線來評(píng)估ALBI評(píng)分預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的價(jià)值(圖3)，結(jié)果顯示ALBI評(píng)分的曲線下面積AUC為0.767(0.644～0.890)，高于Child-Pugh評(píng)分(AUC=0.702，95% CI:0.565～0.839)，總膽紅素(AUC=0.686，95% CI：0.552～0.819)和白蛋白(AUC=0.729，95% CI：0.602～0.856)。

表2 ALBI評(píng)分與AIH患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性[M(IQR),n(%)]

圖2 ALBI評(píng)分與Child-Pugh評(píng)分、IgG、ALT、AST的相關(guān)性

表3 AIH復(fù)發(fā)組和緩解組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較[M(IQR),n(%)]

圖3 ALBI評(píng)分、Child-Pugh評(píng)分、總膽紅素和白蛋白在AIH患者復(fù)發(fā)中的ROC曲線

討 論

自身免疫性肝炎(AIH)是一種病因尚不清楚的進(jìn)展性肝病。以高丙種球蛋白血癥、自身抗體和界面肝炎為特征[16]。由于缺乏敏感度和特異性的診斷標(biāo)志物以及其臨床、實(shí)驗(yàn)室和組織學(xué)特征的異質(zhì)性，導(dǎo)致AIH診斷的困難性。血清白蛋白和總膽紅素水平是常見的與肝功能相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)室參數(shù)[17]。以白蛋白和膽紅素為基礎(chǔ)的ALBI評(píng)分最早被定義為評(píng)估肝癌嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物[10]。Chen等[18]研究發(fā)現(xiàn)ALBI評(píng)分在急性肝衰竭(AoCLF)患者中顯著升高，且對(duì)AoCLF的3個(gè)月病死率有顯著的預(yù)測(cè)價(jià)值。此外，Chan等[11]研究顯示，ALBI評(píng)分升高是原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的獨(dú)立預(yù)后因素。

本研究回顧性分析了ALBI評(píng)分對(duì)61例AIH患者的預(yù)后價(jià)值，結(jié)果與先前的研究一致，ALBI評(píng)分在AIH患者中顯著升高，且ALBI評(píng)分越高的患者，其IgG、總膽紅素和Child-Pugh評(píng)分越高，這些均與AIH疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[19]。此外，ALBI評(píng)分與Child-Pugh評(píng)分、IgG、ALT、AST呈正相關(guān)。這些結(jié)果表明ALBI評(píng)分的升高可能反映AIH的存在，可能是預(yù)測(cè)AIH疾病的一個(gè)較方便的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

復(fù)發(fā)的AIH患者比緩解的患者具有更大的可能性進(jìn)展為肝硬化和肝衰竭[15]。預(yù)防復(fù)發(fā)是提高AIH預(yù)后的重要因素，而復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素仍不清楚[20]。AIH復(fù)發(fā)組中ALBI評(píng)分高于緩解組，筆者的結(jié)果提示ALBI評(píng)分可能是AIH復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Child-Pugh評(píng)分作為評(píng)估肝功能的嚴(yán)重程度和肝臟疾病風(fēng)險(xiǎn)的常用指標(biāo)[21, 22]。筆者將ALBI評(píng)分與Child-Pugh評(píng)分進(jìn)行比較，以評(píng)估ALBI評(píng)分在AIH預(yù)后中的作用價(jià)值。Child-Pugh評(píng)分需要5個(gè)參數(shù)，其中肝性腦病和腹水可以是高度主觀的，而ALBI評(píng)分僅需要血清白蛋白和膽紅素這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。本研究單因素分析顯示，ALBI評(píng)分和Child-Pugh是AIH復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子，而ALBI評(píng)分對(duì)AIH的判別能力優(yōu)于Child-Pugh評(píng)分。Hiraoka等[23]研究提示ALBI分級(jí)對(duì)肝癌患者肝功能的評(píng)估優(yōu)于Child-Pugh評(píng)分。本研究還用ROC曲線評(píng)價(jià)了ALBI評(píng)分在預(yù)測(cè)AIH復(fù)發(fā)中的價(jià)值，結(jié)果顯示ALBI評(píng)分的AUC高于Child-Pugh評(píng)分、白蛋白和總膽紅素。

而ALBI評(píng)分預(yù)測(cè)AIH患者復(fù)發(fā)的潛在機(jī)制尚不清楚。多項(xiàng)研究證實(shí)ALBI評(píng)分可反映肝功能損害程度和肝功能不全。已有研究表明，高水平的膽紅素與AIH患者的疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[24]。此外，白蛋白水平降低表明肝功能紊亂，因?yàn)樗怯筛闻K產(chǎn)生的。研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組比較，AIH患者血清膽紅素升高和血清白蛋白水平降低是ALBI評(píng)分升高的主要原因。此外，復(fù)發(fā)患者與緩解患者比較，膽紅素升高、白蛋白低。因此，結(jié)合膽紅素和白蛋白的ALBI評(píng)分可能是預(yù)測(cè)AIH患者肝功能嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。

然而，本研究具有一些局限性，這項(xiàng)研究是一個(gè)回顧性的單中心研究，納入的AIH患者數(shù)量較少。因此，這一發(fā)現(xiàn)需要通過對(duì)AIH患者進(jìn)行更大規(guī)模的前瞻性驗(yàn)證研究來證實(shí)。此外，ALBI評(píng)分在AIH中的作用機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示AIH患者中ALBI評(píng)分顯著顯升高。ALBI評(píng)分是預(yù)測(cè)AIH復(fù)發(fā)的有效指標(biāo)，ALBI評(píng)分是AIH的一個(gè)危險(xiǎn)因素，其預(yù)后價(jià)值高于Child-Pugh評(píng)分。由于白蛋白和膽紅素是簡(jiǎn)單和常規(guī)可用的，ALBI評(píng)分可作為AIH患者復(fù)發(fā)的一種簡(jiǎn)便的預(yù)后評(píng)估工具。