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類固醇激素(steroid tormone)，又稱甾體激素，是一類脂溶性小分子激素，主要包括雌激素、孕激素、雄激素、糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素等。雌激素(Estrogen)和孕激素(Progesterone) 是有廣泛生物活性的類固醇激素，與女性的生殖和發(fā)育息息相關(guān)。同時(shí)，大量的研究表明雌、孕激素可以改變機(jī)體對(duì)病毒的易感性與免疫反應(yīng)[1]。雌激素主要由卵巢中卵泡分泌，對(duì)雌激素受體(Estrogen receptor, ER)具有高度親和力。人體中的雌激素有三種：雌二醇、雌三醇和雌酮，其中雌二醇活性最強(qiáng)。孕激素主要來自腎上腺皮質(zhì)，與孕激素受體(Progesterone receptor, PR)具有高度親和力，其中孕酮是孕激素主要的活性成份[2]。

研究發(fā)現(xiàn)，男性和女性對(duì)一些病毒的易感性不同，激素水平改變可能對(duì)病毒復(fù)制具有重要影響[3]。例如，男性比女性更容易感染乙型肝炎病毒(HBV)[4]，而女性比男性更容易感染人乳頭瘤病毒(HPV)[5]。雌激素和孕激素水平在妊娠期間急劇上升，導(dǎo)致孕婦對(duì)某些病毒更易感，并且感染后更容易導(dǎo)致病情加重，如戊型肝炎病毒(HEV)。 HEV感染孕婦致死率比非妊娠女性高出10.42倍(19.8% vs 1.9%)[6]，揭示激素與病毒的感染存在密切的相互作用關(guān)系。

本文就近年來雌、孕激素與病毒相互作用方面的研究進(jìn)行綜述。

1 人類免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus, HIV)

HIV是一種感染人類免疫系統(tǒng)的逆轉(zhuǎn)錄單鏈RNA慢病毒。該病毒破壞人體免疫系統(tǒng)，使宿主免疫力下降，甚至失去抵抗力，從而對(duì)各種病原體易感。病毒基因組能整合到宿主細(xì)胞染色體上誘發(fā)癌癥的發(fā)生。在 AIDS 廣泛流行的非洲南部，女性感染者已達(dá)58%，年輕女性的HIV 感染率是同齡男性的5～6倍[7]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，HIV感染者體內(nèi)血漿病毒載量在同一水平時(shí)女性患者發(fā)展為AIDS的概率較男性高1.6倍[8]。

研究表明，體內(nèi)雌、孕激素水平升高會(huì)使女性生殖道的天然免疫及獲得性免疫受到抑制，從而改變對(duì)HIV的易感性[9]。在炎性環(huán)境中，雌、孕激素可通過吸引靶細(xì)胞來促進(jìn)HIV的感染和增殖，進(jìn)而感染HIV[10]。這一結(jié)論在平頂猴感染實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步得到驗(yàn)證：將平頂猴陰道在猴免疫缺陷病毒(Simian immunodeficiency virus, SIV)中重復(fù)暴露，當(dāng)月經(jīng)周期進(jìn)入到高雌、孕激素水平階段時(shí)平頂猴更易感染SIV[11]。

2 人乳頭瘤病毒(Human papilloma virus, HPV)

HPV是自然界廣泛存在的DNA 病毒，具有種屬特異性。HPV可以感染人的上皮組織，誘發(fā)尖銳濕疣和宮頸癌等多種良性和惡性腫瘤[12]。

流行病學(xué)調(diào)查顯示，女性長(zhǎng)期口服避孕藥(主要成份是17β-雌二醇和孕酮) 會(huì)增加HPV感染和患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，使用口服避孕藥5年或5年以上的女性患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)是從未使用過口服避孕藥女性的1.90倍(95%CI 1.69-2.13)[13]。HPV感染與雌、孕激素在宮頸癌的發(fā)生過程中可能有協(xié)同作用。研究表明，妊娠期雌、孕激素水平上調(diào)可導(dǎo)致機(jī)體感染HPV的機(jī)率增加[5]。并且，受到高濃度雌、孕激素刺激時(shí)疣體會(huì)出現(xiàn)超常規(guī)生長(zhǎng)，并具有癌變傾向[14]。

3 戊型肝炎病毒(Hepatitis E virus, HEV)

HEV是一種經(jīng)糞-口途徑傳播的囊膜正鏈RNA病毒，是病毒性肝炎的病原體，是引起急性病毒性肝炎的主要原因之一。1986-1988年新疆地區(qū)戊肝大流行期間，發(fā)病約12萬人，孕婦患戊肝病死率高達(dá)13.46%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非妊娠育齡婦女(1.41%)及成年男性(0.29%)[15]。孕婦比普通人群更易感染HEV，且病情更嚴(yán)重。孕婦感染HEV后易發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)或死胎，并且會(huì)將病毒垂直傳播給后代，妊娠晚期孕婦病死率高達(dá)25%[16]。

研究發(fā)現(xiàn)，孕婦感染HEV后雌、孕激素水平明顯升高[1]。雌、孕激素水平與HEV的病毒滴度有一定相關(guān)性。病毒通過抑制雌激素受體從而促進(jìn)HEV復(fù)制[17]。這可能使得孕婦在妊娠晚期更易感染HEV，且與未懷孕患者相比有更高的病毒滴度，這也可能是造成早產(chǎn)或流產(chǎn)的原因之一。

4 流行性感冒病毒(Influenza virus)

流行性感冒病毒，簡(jiǎn)稱流感病毒，是一種傳播速度快、傳染性強(qiáng)的單股負(fù)鏈RNA病毒，可以分為甲(A)、乙(B)和丙(C)三型?；颊吒腥玖鞲胁《就ǔ?huì)出現(xiàn)全身疼痛、高熱、乏力等癥狀，甚至引起重癥肺炎和死亡。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，全球每年約有10億人感染流感病毒，重癥患者約300萬～500萬，并導(dǎo)致30萬～50萬人死亡[18]。已有研究顯示，孕婦感染流感病毒后住院率以及死亡率分別是同齡非妊娠女性的7倍和2倍，并且孕婦更容易出現(xiàn)流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎以及新生兒死亡等重癥病例[19]。

研究發(fā)現(xiàn)，雌激素能提高女性免疫力，用外源性雌二醇治療的小鼠惡病質(zhì)減少，發(fā)病時(shí)間較短且晚，總體發(fā)病率和死亡率低[20]；孕激素作用與雌激素相反。但當(dāng)雌激素水平過高時(shí)會(huì)引起抗炎反應(yīng)，不能預(yù)防流感病毒感染，因此流感病毒對(duì)孕婦的感染率較高[21]。當(dāng)外源性孕激素被用于小鼠時(shí)，增加了小鼠的心臟病理學(xué)和病毒血癥[22]。研究結(jié)果顯示，孕酮治療的小鼠有初步促炎反應(yīng)，但隨后抗炎反應(yīng)發(fā)揮主導(dǎo)作用，這最終導(dǎo)致死亡率上升[20]。17β-雌二醇和孕酮在維護(hù)妊娠的同時(shí)又影響了流感病毒感染后機(jī)體的免疫反應(yīng)，抑制了炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致孕鼠在感染病毒后，抗病毒炎性反應(yīng)要弱于非孕鼠，使得流感病毒在孕鼠體內(nèi)更易感[23]。

5 乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)

HBV是一種在世界范圍內(nèi)廣泛流行的、不完整的雙鏈、嗜肝DNA病毒，嚴(yán)重危害人類健康。HBV感染引起的慢性乙型肝炎，可遷延數(shù)年，嚴(yán)重?fù)p害肝臟功能。

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，男性比女性更易感染HBV(1.53倍)[4]。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素能抑制雄鼠HBV DNA的表達(dá)，還能抑制乙肝表面抗原合成，但對(duì)雌鼠HBV DNA表達(dá)的作用甚微[24]。研究表明，將HBV感染的雌鼠卵巢切除后，HBV滴度增加；雄性小鼠用雌激素治療后，HBV滴度降低[25]。這提示雌激素可能對(duì)慢性乙型肝炎病毒的復(fù)制有一定抑制作用。大量研究表明，機(jī)體感染HBV后，低劑量雌激素及雌激素受體可通過增強(qiáng)體液免疫控制病情發(fā)展，主要是通過防止肝臟纖維化、避免肝細(xì)胞炎癥損傷或抑制肝細(xì)胞凋亡等途徑來保護(hù)肝臟[26]；而高劑量雌激素在已患慢性肝炎的患者中不具有保護(hù)作用，甚至增加患者患癌風(fēng)險(xiǎn)[27]。然而，大量的臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，HBV感染人群與未感染人群中孕激素含量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。孕激素對(duì)HBV感染和增殖的影響尚不明確[28-29]。

6 丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus, HCV)

HCV是一種主要經(jīng)血液傳播的病原體。HCV感染可導(dǎo)致患者肝臟纖維化或慢性炎癥壞死，甚至發(fā)展為肝硬化和肝癌[30]。由于其廣泛流行及高致病性，HCV感染已經(jīng)發(fā)展為備受關(guān)注且具有全球影響的公共衛(wèi)生問題。

研究發(fā)現(xiàn)，在急性感染時(shí)期，女性自發(fā)清除HCV的能力(OR 6.62, 95% CI 2.69～26.13)比男性(OR 1.34, 95% CI 0.37～4.85)更強(qiáng)[31]；在早期慢性感染時(shí)期，男性HCV RNA水平高于女性(男性5.15 log IU/mL；女性4.74 log IU/mL；P<0.01)[32]；且女性在絕經(jīng)前很少發(fā)生肝硬化[33]。根據(jù)這些研究結(jié)果，有人提出雌激素和雌激素介導(dǎo)的信號(hào)可以降低HCV感染的可能性，抑制疾病進(jìn)展或增加清除病毒的機(jī)會(huì)。雌激素通過其細(xì)胞內(nèi)受體信號(hào)通路發(fā)揮作用，引起抗病毒狀態(tài)，干擾HCV裝配、釋放和部分病毒進(jìn)入，從而抑制HCV的生命周期[34]。而孕激素在氧化應(yīng)激條件下作用與雌激素相反，HCV感染后會(huì)阻斷干擾素信號(hào)通路，從而損害免疫應(yīng)答[35]。

7 單純皰疹病毒(Herpes simplex virus, HSV)

HSV是一種具有囊膜結(jié)構(gòu)的線性雙鏈DNA病毒，是引起人類皮膚疾病最常見的病原體。HSV能造成腦炎、角膜結(jié)膜炎和生殖系統(tǒng)感染等多種皮膚和黏膜疾病[36]。

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，女性比男性更易感染HSV，女性感染率約是男性的1.36倍[37]。通過對(duì)非靈長(zhǎng)類和嚙齒類動(dòng)物的研究發(fā)現(xiàn)，HSV感染導(dǎo)致宮頸上皮內(nèi)ER和PR異常表達(dá)。雌激素使小鼠進(jìn)入動(dòng)情期，陰道上皮由柱狀變成鱗狀，并且頂層上皮細(xì)胞角質(zhì)化。這些變化不利于病毒穿透屏障，因此對(duì)HSV 產(chǎn)生抵抗性，降低生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)[38]。而孕激素則使陰道上皮變薄，使得病原微生物更易于通過天然保護(hù)屏障，所以孕激素的存在使機(jī)體對(duì)HSV更易感[39]。通過HSV感染小鼠模型發(fā)現(xiàn)，小鼠用雌二醇治療可以預(yù)防HSV感染；而使用孕酮的小鼠容易被HSV感染，有病理變化和炎癥反應(yīng)，且在陰道分泌物中發(fā)現(xiàn)有高病毒滴度[40]。

8 SARS相關(guān)冠狀病毒(Severe acute respiratory syndrome associated coronavirus, SARS-CoV)

SARS-CoV是主要經(jīng)飛沫傳播的單股正鏈 RNA 病毒，是引起嚴(yán)重急性呼吸道綜合征(Severe acute respiratory syndrome，SARS，又稱傳染性非典型肺炎)的病原體。SARS是一種具有全球影響的傳染病，該病的臨床特點(diǎn)是發(fā)熱、頭疼、干咳、呼吸困難和淋巴細(xì)胞減少等[41]。

研究顯示，男性感染SARS-CoV后發(fā)病率和死亡率均高于女性(男性感染率為62%，女性為38%；男生死亡率為52%，女性為23%)[42]。研究結(jié)果顯示，與同齡雌鼠相比，雄鼠更易感染SARS-CoV；卵巢切除或用雌激素受體拮抗劑治療的雌鼠死亡率升高[43]。SARS-CoV主要在呼吸道和肺泡上皮細(xì)胞中進(jìn)行復(fù)制，雌鼠的雌二醇濃度較高，雌激素信號(hào)可以通過對(duì)細(xì)胞代謝的影響直接抑制SARS-CoV復(fù)制，從而保護(hù)小鼠免受病毒感染[44]。

9 感染性支氣管炎病毒(Infectious bronchitis vac-cine, IBV)

IBV是一種具有囊膜結(jié)構(gòu)的單股正鏈RNA病毒，是具有高度傳染性的家禽病原體。IBV容易感染上呼吸道，也會(huì)影響生殖器官，導(dǎo)致卵子質(zhì)量和數(shù)量下降，是家禽產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)損失的主要原因之一[45]。

研究顯示，IBV感染會(huì)造成子宮和輸卵管各部位中ER和PR表達(dá)量減少，而且導(dǎo)致蛋白分泌部ER、PR表達(dá)水平降低[46]。結(jié)果說明IBV感染會(huì)抑制這些部位對(duì)雌、孕激素的應(yīng)答能力，使雌、孕激素表達(dá)水平上升，進(jìn)而促進(jìn)IBV的感染和增殖。

10 結(jié) 語(yǔ)

近年來，病毒感染在全球的發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重危害人類健康。女性在妊娠期機(jī)體免疫力下降，影響宿主細(xì)胞對(duì)病毒入侵的抵御能力，造成對(duì)病原體清除的延遲，成為多種病原的易感人群。病毒感染孕婦可導(dǎo)致多種疾病發(fā)生，甚至威脅生命安全。同時(shí)，病毒感染孕婦還會(huì)產(chǎn)生不良妊娠，造成胚胎發(fā)育異常、流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒發(fā)育遲緩、出生缺陷和死胎等不良結(jié)局。

某些病毒感染宿主后，會(huì)影響宿主雌、孕激素表達(dá)水平；同時(shí)，雌、孕激素表達(dá)水平也會(huì)改變機(jī)體對(duì)病毒感染的易感性與免疫反應(yīng)。隨著孕婦孕周增加，妊娠期雌、孕激素水平顯著升高。雌、孕激素對(duì)多種病毒可產(chǎn)生抗病毒效應(yīng)，例如，雌激素可以抑制HCV和HSV的感染以及復(fù)制過程[47]。相反，雌、孕激素也能促進(jìn)某些病毒的增殖，例如：HPV、HIV和HEV。本文對(duì)與雌、孕激素相關(guān)的病毒進(jìn)行了綜述(表1)，為今后更好地研究病毒感染機(jī)制及病毒的防治奠定基礎(chǔ)。

表1 雌、孕激素與病毒感染的關(guān)系Tab.1 Relationship between estrogen or progestin and virus infection