王飛　霍志成　盧翠碧　陳仕蘭　王杰英

【摘要】目的探討可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白（solubility growth stimulation expressed gene 2，sST2）對(duì)不同類型慢性心力衰竭預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法選取2018年3月至2019年1月在東莞市第五人民醫(yī)院心內(nèi)科住院的符合慢性心力衰竭（CHF）診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者177例。依據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），把心力衰竭分為射血分?jǐn)?shù)降低型HF（HFwithreduced ejection fraction，HF-rEF）組（LVEF<40%）47例、射血分?jǐn)?shù)中間值型HF（HF with midrange ejection fraction，HF-mrEF）組（40%≤LVEF≤49%）49例、射血分?jǐn)?shù)保留型HF（HF with preserved ejection fraction，HFpEF）組（LVEF≥50%）81例三組。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血漿sST2水平。采用受試者工作特征曲線（receiver operator characteristic，ROC）計(jì)算不良事件最佳輔助診斷切點(diǎn)值并計(jì)算曲線下面積。采用Logistic回歸方程校正混雜因素分析sST2水平對(duì)1年后不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響。結(jié)果三組間性別、糖尿病患病率、收縮壓（SBP）舒張壓（DBP）LVEF、β受體阻滯劑、地高辛、螺內(nèi)酯用藥史、sST2、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。HF-mrEF組sST2水平顯著高于HF-pEF組（P<0.05），HF-rEF組sST2水平顯著高于其他兩組（P<0.05）。Logistic回歸分析顯示，男性【OR（95%CI）：2.23（1.37～2.54）】SBP{OR（95%CI）：1.38（1.19～1.60）】DBP【OR（95%CI）：1.41（1.27～1.57）】糖尿病【OR（95%CI）：1.41（1.26～2.13）】高sST2【OR（95%CI）：1.14（1.07～2.65）】可增加CHF患者不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)論sST2可以是不同類型CHF患者發(fā)生不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，一般sST2水平越高者預(yù)后越差。

【關(guān)鍵詞】心力衰竭;左心室射血分?jǐn)?shù);可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白

中圖分類號(hào)：R541.6

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1009-816X（2019）06-0561-03

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.06.025

心力衰竭（heart failure，HF）是多種心血管疾病的嚴(yán)重和終末階段【1】。中國(guó)HF患病率約0.9%，現(xiàn)有患者超過(guò)1000萬(wàn)【2】。雖然HF的治療方面已經(jīng)取得了很大進(jìn)步，如抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激素、心臟同步化及左心室輔助裝置治療等，但HF患者5年病死率仍可高達(dá)50%【3】。對(duì)HF的防治已成為全球慢性心血管疾病防治的重要內(nèi)容。生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白（growth stimulation expressed gene 2，ST2）是白細(xì)胞介素-1受體家族成員，包括可溶性（sST2）和跨膜型ST2（ST2L）兩種異構(gòu)體【4】。國(guó)外已有多項(xiàng)研究表明急、慢性心力衰竭患者中sST2水平與心力衰竭嚴(yán)重程度、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）和氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal prohormone of brainnatriuretic peptide，NT-proBNP）等相關(guān)。sST2是獨(dú)立預(yù)測(cè)心力衰竭患者中短期死亡率的強(qiáng)力指標(biāo)【5】。然而，關(guān)于sST2針對(duì)不同類型慢性心力衰竭（CHF）患者影響差異的研究仍然有限。本研究依據(jù)LVEF，把CHF患者分為射血分?jǐn)?shù)降低型HF（HFwithreducedejectionfraction，HF-rEF）、射血分?jǐn)?shù)保留型HF（HF with pre-served ejection fraction，HF-pEF）以及射血分?jǐn)?shù)中間值型HF（HF with mid-range ejection fraction，HF-mrEF）三

組，比較sST2對(duì)三組HF影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2018年3月至2019年1月在東莞市第五人民醫(yī)院心內(nèi)科住院的符合CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)6的患者177例。于入院時(shí)收集并記錄所有患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特點(diǎn)、查體結(jié)果、紐約心臟病協(xié)會(huì)（NY-HA）心功能分級(jí)、HF病因、伴隨疾病及用藥等情況。依據(jù)LVEF，把CHF分為HF-rEF組（LVEF<40%）47例、HF-mrEF組（40%≤LVEF≤49%）49例、和HF-pEF組（LVEF≥50%）81例三組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）具有呼吸困難、運(yùn)動(dòng)耐力明顯下降和（或）水腫等癥狀，結(jié)合查體、超聲心動(dòng)圖及X線胸片明確診斷為CHF的患者;（2）年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者;（2）腫瘤及肺動(dòng)脈栓塞患者。多次入院的患者以第1次入院情況為準(zhǔn)。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有入選患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法：評(píng)估患者心功能、超聲心動(dòng)圖、CHF再住院及死亡事件的發(fā)生情況。入選患者于入院12h內(nèi).留取靜脈血并離心，EDTA抗凝后保存于-809C冰箱備用。使用Critical Diagnostics公司Presage TM ST2檢測(cè)試劑盒，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血漿sST2水平?；颊叱鲈汉竺?個(gè)月通過(guò)門(mén)診進(jìn)行隨訪，直至隨訪滿1年。所有患者均根據(jù)指南給予標(biāo)準(zhǔn)治療。入院48h內(nèi)對(duì)患者行超聲心動(dòng)圖檢查評(píng)價(jià)心臟結(jié)構(gòu)及左心室功能。本研究結(jié)局為不良事件發(fā)生率（定義為患者HF再入院或心血管死亡事件的發(fā)生）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 22.0版軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t法。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)及百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用受試者工作特征曲線（ROC）計(jì)算不良事件最佳輔助診斷切點(diǎn)值并計(jì)算曲線下面積。采用Logistic回歸方程校正混雜因素分析sST2水平對(duì)1年后不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CHF患者一般情況比較：三組患者間性別、糖尿病患病率、SBP、DBP、LVEF、β-受體阻滯劑、地高辛、螺內(nèi)酯用藥史、sST2、LDLc差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。年齡、高血壓患病率、冠心病患病率、BMI、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）、他汀類藥物用藥史、不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究共有47個(gè)不良事件（7例死亡事件，40例CHF再入院事件），HF-rEF組18例（其中3個(gè)死亡事件），HF-mrEF組13例（其中2個(gè)死亡事件），HF-pEF組16例（其中2個(gè)死亡事件）。HF-mrEF組sST2水平顯著高于HF-pEF組.（P<0.05），HF-rEF組sST2水平顯著高于其他兩組（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 HF患者1年不良事件Logistic回歸分析：以CHF患者是否出現(xiàn)不良事件為因變量，將表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量納入多因素Logistic，nE20回歸分析。結(jié)果顯示：男性【OR（95%CI）：2.23（1.53～3.24）】、糖尿病OR（95%CI）：1.38（1.22～1.56）】、SBP【OR（95%CI）：1.38（1.19～1.60）】.DBP【OR（95%CI）：1.41（1.27～1.57）】àsST2【OR（95%CI）：1.14（1.08～1.20）】可增加CHF患者不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，見(jiàn)表2.

2.3 sST2對(duì)HF患者不良事件的預(yù)測(cè)價(jià)值：性別、SBP、DBP、糖尿病和sST2預(yù)測(cè)HF-rEF組患者不良事件的靈敏度為90.00%，特異度為85.19%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為81.80%，陰性預(yù)測(cè)值為92.00%，AUC曲線下面積為0.91。預(yù)測(cè)HF-mrEF組患者不良事件的靈敏度為85.00%，特異度為75.86%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為70.08%，陰性預(yù)測(cè)值為88.00%，AUC曲線下面積為0.81。預(yù)測(cè)HF-pEF組患者不良事件的靈敏度為80.00%，特異度為81.97%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為59.30%，陰性預(yù)測(cè)值為92.60%，AUC曲線下面積為0.84，見(jiàn)圖1。

3 討論

2002年體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)sST2是心血管疾病潛在的生物標(biāo)志物【7】。不久之后，一系列研究表明，sST2升高也與冠心病患者預(yù)后不良有關(guān)【8】。在HF患者中，sST2對(duì)慢性和急性HF也顯示出很強(qiáng)的預(yù)后能力【9，10】。2016年根據(jù)LVEF對(duì)其獨(dú)特的病理生理機(jī)制和預(yù)后首次將HF患者分為HF-rEF（LVEF<40%）、HF-mrEF（40%≤LVEF≤49%）和HF-pEF（LVEF≥50%）三種類型1】。本研究比較了不同類型HF患者sST2水平，并評(píng)估了sST2對(duì)1年后不良事件（HF再入院或心血管死亡）的影響。

文獻(xiàn)報(bào)道，女性對(duì)人口快速老齡化的不良適應(yīng)導(dǎo)致女性中HFpEF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加「12】。本研究中HFpEF組男性患者比例低于其他兩組（即：女性患者比例高于其他兩組），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與袁小媚等13】的報(bào)道一致。三組患者SBP、LVEF、LDLc等指標(biāo)存在差異，但各指標(biāo)差異導(dǎo)致臨床表現(xiàn)及治療效果的差異尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，HF-mrEF組sST2水平顯著高于HF-pEF組（P<0.05），HF-rEF組sST2水平顯著高于其他兩組（P<0.05）。先前的研究表明，不同LVEF的HF患者中，sST2的水平?jīng)]有差異【14】。這種差異可能歸咎于研究人群的不同。ROC曲線顯示，sST2可以預(yù)測(cè)HF-pEF、HF-mrEF、HF-rEF組患者不良事件的發(fā)生。進(jìn)一步的多因素Logitic回歸分析顯示，較高的sST2水平可增加HF患者不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。探索HF加重導(dǎo)致的心血管疾病死亡率和再入院率的影響因素具有重要意義。然而，根據(jù)2016年ESC指南中提出的新標(biāo)準(zhǔn)，很少有研究比較這些因素對(duì)不同類型HF患者（HF-rEF、HF-mrEF和HF-pEF）心血管疾病死亡率和再入院率的預(yù)測(cè)價(jià)值。Januzzi等15】揭示sST2可以預(yù)測(cè)急性失代償性心力衰竭的心臟衰竭并發(fā)癥，其ROC曲線下面積為0.80，這與本研究結(jié)果一致。

當(dāng)心臟受到機(jī)械性牽張刺激時(shí)，心肌細(xì)胞及心肌成纖維細(xì)胞ST2蛋白表達(dá)水平增高，其中以sST2升高為主，IL-33/ST2L信號(hào)通路具有抑制心肌肥厚、拮抗心肌重塑的作用，而sST2則以“誘餌受體”的形式和ST2L競(jìng)爭(zhēng)與IL-33的結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制IL-33/ST2L信號(hào)通路的心臟保護(hù)作用。

總之本研究發(fā)現(xiàn)，sST2可以是不同類型HF患者不良事件發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素之一，一般來(lái)說(shuō)sST2水平越高者，預(yù)后越差。

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（收稿日期：2019-5-7）