錢銘凈 張東偉

缺血性腦卒中是目前致殘率、致死率和復(fù)發(fā)率均較高的一類急性腦血管疾病，近些年其發(fā)病率隨著人口老齡化速度加快而大幅升高，已經(jīng)成為全球公共健康問(wèn)題之一。根據(jù)腦梗死TOAST分型標(biāo)準(zhǔn)，其最主要的病因類型為大動(dòng)脈粥樣硬化型（large-artery atherosclerosis，LAA）[1]。由于年齡的增加，機(jī)體各種重要臟器功能呈現(xiàn)進(jìn)行性衰退，尤其以腎臟功能減退表現(xiàn)顯著。腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）是目前評(píng)價(jià)腎功能最重要的敏感指標(biāo)，有研究顯示，GFR下降不僅反映腎功能損害，還與心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展存在極為密切的關(guān)系[2-3]。臨床研究表明，GFR降低是預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）增厚的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，且其水平越低則頸動(dòng)脈粥樣硬化和不穩(wěn)定性斑塊檢出率越高[4]。本研究探討急性非心源性缺血性腦卒中患者GFR預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)再入院和死亡的臨床價(jià)值，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 連續(xù)性納入2015年1月至2017年3月湖州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性非心源性缺血性腦卒中患者264例，隨訪過(guò)程中失訪8例，最終納入256例為研究對(duì)象，男146例，女110例，年齡 33～49（63.48±9.97）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)制定的《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病原因均為非心源性，并經(jīng)過(guò)頭顱CT或MRI等影像學(xué)檢查所證實(shí)；（2）均在發(fā)病7d內(nèi)入院。排除標(biāo)準(zhǔn)：感染性心內(nèi)膜炎或心房顫動(dòng)等引起的心源性腦梗死，出血性腦卒中，腦血管畸形，腦腫瘤，創(chuàng)傷性或醫(yī)源性引發(fā)的腦梗死，嚴(yán)重心、肺、肝等臟器功能障礙，腎功能衰竭者[GFR＜15ml/（min·1.73m2）] 、心肌梗死，嚴(yán)重感染性疾病，自身免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)疾病，惡性腫瘤?；颊呒覍俸炇鹬橥鈺?，并經(jīng)過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料收集 收集患者入院時(shí)的性別、年齡、各種危險(xiǎn)因素（吸煙史、糖尿病、高血壓和血脂異常）、入院時(shí)的收縮壓、舒張壓，入院時(shí)確定的腦OCSP分型[完全前循環(huán)梗死型（TACI）、部分前循環(huán)梗死型（PACI）、后循環(huán)梗死型（POCI）、腔隙性梗死型（LACI）] ，入院后接受的相關(guān)藥物治療情況和入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中（NIHSS）評(píng)分，并記錄入院后的相關(guān)生化檢查包括血清白蛋白（ALB）、空腹血糖（FPG）、血肌酐（Cr）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、D-二聚體。

1.2.2 估測(cè)GFR（eGFR） 臨床中eGFR因其評(píng)價(jià)早期腎功能更為精確，因此常以其代替GFR評(píng)估腎功能。采用國(guó)人改良的腎臟病膳食改良試驗(yàn)（MDRD）[6]公式。eGFR=175×Cr-1.234×年齡-0.179×0.79（若為女性）計(jì)算。按照美國(guó)腎臟疾病基金會(huì)于2002年制定的腎臟疾病患者生存質(zhì)量指南（K/DOQI）[7]，eGFR降低定義為＜60ml/（min·1.73m2）。并按照此標(biāo)準(zhǔn)將納入的患者分為eGFR降低組和eGFR正常組。

1.2.3 隨訪及記錄終點(diǎn)事件 兩組患者出院后均隨訪1年，隨訪形式通過(guò)門診復(fù)診或電話，記錄終點(diǎn)事件發(fā)生情況，包括缺血性腦卒中復(fù)發(fā)再入院和死亡。其中缺血性腦卒中復(fù)發(fā)定義為首次發(fā)病后再次出現(xiàn)新的局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀；或首次發(fā)病后在原有基礎(chǔ)上神經(jīng)功能缺損癥狀加重，并排除進(jìn)展性腦卒中。按照是否發(fā)生終點(diǎn)事件將兩組患者分為終點(diǎn)事件組及非終點(diǎn)事件組，比較兩組患者的eGFR、FPG、Cr、WBC、CRP及 D- 二聚體水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本的成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；急性非心源性缺血性腦卒中發(fā)生終點(diǎn)事件的因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型；繪制Kaplan-Meier生存曲線，并采用Log-Rank檢驗(yàn)生存曲線的差異；采用ROC曲線分析eGFR預(yù)測(cè)終點(diǎn)事件的價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料的比較 見表1。

由表1可見，與eGFR正常組比較，eGFR降低組糖尿病、高血壓比例較高，入院時(shí)收縮壓、NIHSS評(píng)分、FPG、Cr、WBC、CRP、D- 二聚體水平均較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組性別、年齡、吸煙、血脂異常、舒張壓、腦梗死OCSP分型、治療藥物、ALB、PLT比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 兩組患者一般資料的比較

2.2 隨訪期間終點(diǎn)事件發(fā)生率比較 兩組患者共發(fā)生終點(diǎn)事件46例（17.97%），其中缺血性腦卒中復(fù)發(fā)再入院36例，全因死亡10例。eGFR降低組發(fā)生終點(diǎn)事件19例（28.79%），顯著高于eGFR正常組的 14.21%（27/190），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.062，P＜0.01）。

2.3 終點(diǎn)事件組與非終點(diǎn)事件組相關(guān)指標(biāo)的比較見表2。

表2 終點(diǎn)事件組與非終點(diǎn)事件組相關(guān)指標(biāo)的比較

由表2可見，終點(diǎn)事件組患者中eGFR水平低于非終點(diǎn)事件組，入院時(shí)NIHSS評(píng)分、FPG、WBC、CRP、D-二聚體高于非終點(diǎn)事件組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.4 發(fā)生終點(diǎn)事件的多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析 見表3。

由表3可見，以患者是否發(fā)生終點(diǎn)事件為因變量（0=未發(fā)生，1=發(fā)生），以納入研究的基線資料為自變量，經(jīng)過(guò)多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型顯示，eGFR＜60ml/（min·1.73m2）是急性非心源性缺血性腦卒中患者復(fù)發(fā)再入院和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.5 eGFR正常組與eGFR降低組Kaplan-Meier生存曲線分析 見圖1。

圖1 eGFR正常組與eGFR降低組終點(diǎn)事件的Kaplan-Meier生存曲線

由圖1可見，eGFR降低組終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著高于eGFR正常組，兩者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-Rank=7.977，P＜0.01）。

表3 發(fā)生終點(diǎn)事件的多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型方程分析

2.6 eGFR預(yù)測(cè)終點(diǎn)事件的ROC曲線 見圖2。

圖2 eGFR預(yù)測(cè)終點(diǎn)事件的ROC曲線

由圖2可見，ROC曲線顯示eGFR預(yù)測(cè)終點(diǎn)事件的AUC為0.842，敏感度為86.39%，特異度78.44%，最佳診斷截點(diǎn)為56.95ml/（min·1.73m2）。

3 討論

急性缺血性腦卒中是中老年人群常見的腦血管疾病，亦是限制患者日常活動(dòng)能力和引起心腦血管死亡的常見原因。隨著老齡化趨勢(shì)的加快，腎臟功能減退的現(xiàn)象逐漸突顯出來(lái)，臨床中缺血性腦卒中合并腎功能損害的患者日益增多，國(guó)外有研究報(bào)道15%～38%的缺血性腦卒中患者可伴有腎功能損害，表現(xiàn)為eGFR＜60ml/（min·1.73m2）[8]。國(guó)內(nèi)報(bào)道的缺血性腦卒中伴有腎功能損害的比例約為10%～32%[9]。本研究在納入的256例患者中，66例出現(xiàn)eGFR降低或腎功能損害，發(fā)生率約為25.78%，與以上報(bào)道的數(shù)據(jù)基本一致。

大量臨床研究表明，eGFR降低或腎功能減退是心腦血管發(fā)病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Saji等[10]報(bào)道顯示，在心血管領(lǐng)域研究方面，eGFR降低增加了急性心肌梗死患者PCI后心功能異常、惡性室性心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，亦是預(yù)測(cè)患者心源性死亡的早期敏感指標(biāo)之一。趙鵬鳴等[11]納入了424例非透析糖尿病患者，CIMT與 eGFR呈負(fù)相關(guān)（r=-0.307，P＜0.01），經(jīng)過(guò)多因素logistic回歸分析矯正年齡、血糖、尿酸、尿蛋白等因素后顯示eGFR下降與IMT呈獨(dú)立正相關(guān)（OR=1.619，95%CI：1.121～2.339，P=0.010）。Li等[12]對(duì)92 013例受試者進(jìn)行的4年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，1 575例發(fā)生了腦卒中事件（包括出血性和缺血性），腎功能受損可顯著增加缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.53，95%CI：1.24～1.89，P＜0.05）。Hayden等[13]在納入的547例缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者中eGFR平均水平僅為63.7ml/（min·1.73m2），約有44.6%的患者伴有eGFR降低，且eGFR降低的患者隨訪2年后的改良Rankin（mRS）分級(jí)中3～5級(jí)顯著高于eGFR正常患者（52.5%vs 20.6%，P＜0.01）。Liu 等[14]納入了 1 645例大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中患者，有215例發(fā)生了自發(fā)性出血性轉(zhuǎn)化（HT），研究結(jié)論認(rèn)為eGFR下降是引起自發(fā)性HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.821，95%CI：1.081～3.060，P=0.024）。

本研究結(jié)果顯示，eGFR降低組終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著高于eGFR正常組，且終點(diǎn)事件組患者中eGFR水平顯著低于非終點(diǎn)事件組患者，提示隨著eGFR水平降低，終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加。多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型方程矯正混雜因素后顯示eGFR降低是此類患者終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，研究中筆者結(jié)合了Kaplan-Meier生存曲線，結(jié)果顯示eGFR降低組與eGFR正常組生存曲線的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則進(jìn)一步提示eGFR降低組終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于eGFR正常組。為獲取eGFR預(yù)測(cè)終點(diǎn)事件的臨床價(jià)值，在繪制的ROC曲線分析中結(jié)果顯示eGFR的AUC為0.842，其結(jié)果＞0.700，提示了eGFR具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，有臨床參考意義。eGFR降低與患者終點(diǎn)事件發(fā)生的相關(guān)性機(jī)制的原因可能有以下幾點(diǎn)：（1）有研究認(rèn)為，腎功能受損或eGFR降低可促進(jìn)機(jī)體的炎癥反應(yīng)[15-16]，中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等激活后釋放相關(guān)炎癥細(xì)胞因子則進(jìn)一步促進(jìn)了炎癥的發(fā)展，加速了腦血管粥樣硬化斑塊形成，不僅可誘導(dǎo)腦細(xì)胞凋亡，還顯著增加了腦組織缺血缺氧程度[17]。（2）腎功能受損或eGFR降低可通過(guò)炎癥反應(yīng)損傷血管內(nèi)皮功能[18]，導(dǎo)致一氧化氮（NO）合成降低，內(nèi)皮素 -1（ET-1）合成增加，加重腦組織微循環(huán)障礙。還可以誘發(fā)凝血-纖溶系統(tǒng)紊亂，導(dǎo)致機(jī)體高凝狀態(tài)形成，不利于神經(jīng)缺損癥狀的改善[19]。（3）eGFR降低還常伴有氧化應(yīng)激，機(jī)體氧自由基清除能力受損，導(dǎo)致機(jī)體過(guò)剩的氧自由基蓄積在腦內(nèi)，對(duì)腦神經(jīng)造成脂質(zhì)過(guò)氧化損傷。（4）腎功能受損或eGFR降低患者還可伴有糖脂代謝異常、血壓增高、尿酸、血纖維蛋白原增高等，亦能對(duì)機(jī)體造成不利影響[17-19]。

綜上所述，eGFR降低可顯著增加急性非心源性缺血性腦卒中患者復(fù)發(fā)再入院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，可能是此類終點(diǎn)事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，應(yīng)當(dāng)引起臨床高度關(guān)注。本研究存在一些不足之處，如影響患者腦卒中再?gòu)?fù)發(fā)和死亡的因素有諸多種，雖然本研究經(jīng)過(guò)多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行矯正，但仍不能排除此類因素的影響。其次，本研究納入的病例數(shù)偏少，還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量作進(jìn)一步研究。