盛和靜

既往的研究表明，左心室肥厚（LVH）患者的心血管事件發(fā)生率較高，遠(yuǎn)期預(yù)后較差，提示LVH的早期診斷具有較大的臨床意義[1-4]。我國對(duì)于LVH人群的篩查檢出率較低，其原因主要有兩個(gè)方面：（1）缺乏LVH的直接檢查手段。目前最常用的診斷LVH肥厚的檢查手段是超聲心動(dòng)圖，還包括MRI、CT等方法。與心電圖相比，其他檢查方式的普及率較低；（2）缺乏LVH的專業(yè)診斷技術(shù)人員。與心電圖檢查結(jié)果的參數(shù)自動(dòng)生成不同，超聲和MRI等檢查方式需要技術(shù)人員參與，操作過程復(fù)雜，因技術(shù)人員不同造成的差異較大。特別是在以疾病篩查為主要任務(wù)的基層醫(yī)療中心，心電圖由于其便于攜帶、方便操作等優(yōu)點(diǎn)而應(yīng)用廣泛。目前有一些現(xiàn)行用于心電圖診斷LVH的公式和評(píng)估指標(biāo)，相關(guān)研究顯示這些基于心電圖的診斷公式靈敏度相對(duì)較低，用于篩查存在重大缺陷[5-7]。

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）是一種復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，通過賦予變量不同的權(quán)重來模擬人腦神經(jīng)的信息處理工作[8]。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)于變量的非線性處理過程主要包括兩個(gè)步驟：前向信號(hào)傳遞和誤差觸發(fā)的反向權(quán)重調(diào)整。數(shù)據(jù)信息在隱藏層經(jīng)過計(jì)算處理，然后在輸出層完成結(jié)果數(shù)據(jù)的輸出。如果輸出結(jié)果與預(yù)知的結(jié)局一致則結(jié)束運(yùn)算；如輸出與預(yù)知結(jié)果不同，則反向進(jìn)行預(yù)測因素的權(quán)重調(diào)整，重新進(jìn)行運(yùn)算，直到輸出結(jié)果適配到可接受的水平[9]。本研究目的是建立一個(gè)以心電圖參數(shù)為主要預(yù)測變量的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，評(píng)估其用于LVH的篩查價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月至2018年1月在溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院接受健康體檢者486例。納入標(biāo)準(zhǔn)：心電圖和超聲心動(dòng)圖檢查且心電圖節(jié)律判斷為竇性心率。排除標(biāo)準(zhǔn)：影響心電圖間期時(shí)長的病變，如預(yù)激、傳導(dǎo)阻滯；異位節(jié)律心動(dòng)過速，如陣發(fā)性房性心動(dòng)過速/室性心動(dòng)過速；節(jié)律顯著異常，如心房顫動(dòng)；房室關(guān)系異常，如房室傳導(dǎo)阻滯；起搏心率；符合急性冠狀動(dòng)脈缺血的心電圖。參與本研究的人群均知情同意，通過本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)采集與預(yù)測變量選擇 采用超聲心動(dòng)圖機(jī)（荷蘭飛利浦，CX50 POC）和心電圖機(jī)（中國納龍科技，aECG-12PWL）分別進(jìn)行心臟超聲和心電圖檢查。檢查結(jié)果由2位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療技術(shù)人員評(píng)估，如果出現(xiàn)矛盾意見，則邀請第三方?jīng)Q定。LVH定義為：二維超聲左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI-2D）≥103g/m2（男性）；≥89g/m2（女性）[10]。根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)將研究對(duì)象分成兩組：LVH組和對(duì)照組。預(yù)測變量的選擇以心電圖參數(shù)為主，參考簡易進(jìn)行的原則[8-11]納入變量（共11項(xiàng)）。預(yù)測變量可分為3類：（1）通過訪談即可獲得的數(shù)據(jù)（高血壓病史、性別、年齡）；（2）通過簡單檢測即可得到的數(shù)據(jù)（身高、體重）；（3）心電圖參數(shù)（包括電軸、PR 間期、QRS 間期、QTc 間期、SV1、RV5）。

1.2.2 logistic回歸（LR）模型的建立 根據(jù)預(yù)測變量臨床指標(biāo)的截?cái)嘀担瑢?duì)所有連續(xù)性變量進(jìn)行分類和轉(zhuǎn)換，然后采用多因素logistic回歸分析評(píng)價(jià)LVH相關(guān)因素，建立穩(wěn)定的輸出模型。輸出結(jié)果以“0和1”來表示預(yù)測結(jié)局。計(jì)算預(yù)測模型靈敏度、特異度及預(yù)測價(jià)值。

1.2.3 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）模型的建立 根據(jù)分區(qū)變量公式[分區(qū)變量＝R.Burnuri（0.7）] 對(duì)納入本研究的486例研究對(duì)象進(jìn)行無偏隨機(jī)分組，隨機(jī)分組得到的70%（340例）作為訓(xùn)練集，將剩下的30%（146例）作為測試集。將所有數(shù)據(jù)集進(jìn)行歸一化，使所有變量數(shù)據(jù)在0～1，以提高神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測模型的穩(wěn)定性。采用多層感知器（MLP）作為前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測模型，對(duì)誤差反向傳播進(jìn)行重復(fù)權(quán)重調(diào)整，使其在最小二乘誤差下停止，保障測試集的誤差維持在最小范圍內(nèi)。多層感知器的建模過程由包含11項(xiàng)預(yù)測變量的輸入層、4個(gè)節(jié)點(diǎn)組成的一個(gè)隱藏層和具有兩個(gè)結(jié)局（LVH組和對(duì)照組）的輸出層組成。首先通過經(jīng)驗(yàn)確定隱藏節(jié)點(diǎn)的數(shù)目，并通過多次測試得到最佳值。多層前向神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的預(yù)測結(jié)果根據(jù)超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果設(shè)置為LVH組（編碼為1），對(duì)照組（編碼為0），根據(jù)預(yù)測結(jié)果可以得到預(yù)測變量的相應(yīng)權(quán)重。計(jì)算最大Jouden指數(shù)（靈敏度+特異度-1）和 ROC AUC。

1.2.4 logistic回歸模型與人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型篩查價(jià)值的評(píng)價(jià) 根據(jù)ROC AUC評(píng)價(jià)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和LR模型預(yù)測診斷的價(jià)值。比較兩種預(yù)測模型的靈敏度、特異度、似然比和一致性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位值（四分位數(shù)區(qū)間，IQR）表示，比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。建立ROC曲線坐標(biāo)軸，計(jì)算ROC AUC。如果ROC曲線與對(duì)角線一致，表明AUC為0.5，則提示預(yù)測模型與單純隨機(jī)模型價(jià)值相當(dāng)；如果靈敏度和特異度達(dá)到100%，則提示AUC為1。因此，AUC越大，預(yù)測模型診斷價(jià)值越高。用Z檢驗(yàn)對(duì)AUC進(jìn)行比較，計(jì)算95%CI。當(dāng)Jouden指數(shù)達(dá)到最大值（Jouden指數(shù)=靈敏度+特異度-1）時(shí)，確認(rèn)預(yù)測模型的靈敏度和特異度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)測變量的納入 本研究以心電圖參數(shù)為主建立預(yù)測變量列表，其中高血壓216例（44.4%），男性 287例（59.1%），年齡（61.19±11.44）歲，體重（65.39±10.05）kg，身高（163.66±10.00）cm；電軸 37（45）°，PR 間期 160（36）ms，QRS 間期 92（8.500）ms，QTc 間期 429（28）ms，SV10.800（0.625）mV，RV51.650（0.915）mV。

2.2 訓(xùn)練集與檢測集變量比較 見表1。

由表1可見，訓(xùn)練集與檢測集之間的預(yù)測變量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 訓(xùn)練集與檢測集變量比較

2.3 ANN的構(gòu)建 ANN預(yù)測模型過程，包含一個(gè)輸入層（11個(gè)變量），一個(gè)隱藏層（4個(gè)節(jié)點(diǎn)），一個(gè)輸出層（2個(gè)結(jié)局）。

2.4 多因素logistic回歸的預(yù)測變量分析 見表2。

表2 多因素logistic回歸的預(yù)測變量分析

由表2可見，RV5對(duì)于篩查LVH的診斷價(jià)值較高（P＜0.05）。

2.5 變量權(quán)重排序 ANN模型顯示“體重、QTc間期、QRS間期、RV5”是占權(quán)重最大的4個(gè)預(yù)測變量，見圖1。

2.6 兩個(gè)預(yù)測模型對(duì)LVH診斷價(jià)值的比較 見圖2、表 3。

由圖2、表3可見，ANN預(yù)測模型對(duì)LVH篩查診斷的 ROC AUC 值為 0.964（95%CI：0.921～1.000），與LR模型預(yù)測診斷的ROC AUC值0.889（95%CI：0.831～0.948）相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.016，P＜0.05）。

圖1 ANN預(yù)測變量的相關(guān)權(quán)重

圖2 兩個(gè)預(yù)測模型的ROC AUC比較

表3 兩個(gè)預(yù)測模型對(duì)LVH診斷價(jià)值的比較

3 討論

在我國基層醫(yī)療中心篩查LVH的主要困難在于缺乏超聲檢查設(shè)備和經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療技術(shù)人員。心電圖檢查由于其儀器攜帶、操作簡便易行在我國基層醫(yī)療中心廣泛應(yīng)用。既往多個(gè)研究致力于開發(fā)基于心電圖的LVH診斷公式[5-7]，其中常見的包括“Cornell電壓診斷標(biāo)準(zhǔn)”“Sokolow-Lyon電壓診斷標(biāo)準(zhǔn)”“Romhilt-Estes 評(píng)分”“電軸”“Perugia 評(píng)分”“aVL R波”，靈敏度多在30%～80%，特異度最高可達(dá)到90%[7，11]。作為輔助篩查LVH的檢查手段，應(yīng)進(jìn)一步研究提高篩查手段的靈敏度。

建立LVH篩查預(yù)測模型需要符合3個(gè)特征：（1）預(yù)測變量容易獲得；（2）預(yù)測變量與LVH相關(guān)；（3）對(duì)醫(yī)療技術(shù)人員個(gè)人能力經(jīng)驗(yàn)依賴少。因此本研究納入的預(yù)測變量包括易于獲得的個(gè)人臨床信息，如病史、年齡、身高、體重，以及相關(guān)的心電圖參數(shù)，包括電軸、PR間期、QRS間期、QTc間期、SV1、RV5。其他LVH相關(guān)的影響因素如腎功能和甲狀腺功能亢進(jìn)未被納入本研究即基于此原因，血清肌酐及激素水平在基層醫(yī)療中心不易獲得。

Hopkins等[12]的研究提示基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的LVH預(yù)測可能優(yōu)于傳統(tǒng)的心電圖診斷標(biāo)準(zhǔn)。但我們認(rèn)為其研究有幾個(gè)較大缺陷尚需要改進(jìn)：（1）該研究的納入對(duì)象僅限于男性，研究結(jié)果外推整個(gè)人群價(jià)值有限。既往有研究提示性別差異會(huì)導(dǎo)致LVH不同的表型[13]；（2）在 Hopkins的研究中，人群體重未被作為預(yù)測變量納入，而通過系統(tǒng)回顧表明LVH與體重顯著相關(guān)[14]；（3）Hopkins研究建立的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測模型的特異度較低（40%～70%），故對(duì)降低醫(yī)療費(fèi)用的作用非常有限，甚至在某種程度上會(huì)增加部分非LVH患者的醫(yī)療費(fèi)用。本研究將體重、性別均納入預(yù)測變量，預(yù)測模型靈敏度為93%，特異度為91%，與Hopkins研究比較，本研究建立的ANN模型在不降低靈敏度的基礎(chǔ)上具備了較高的特異度，顯著優(yōu)于前者模型。

關(guān)于多因素預(yù)測模型除了ANN外，LR是臨床上較常用的模型之一。LR模型能夠處理與結(jié)局相關(guān)的復(fù)雜變量數(shù)據(jù)[15]，增加變量的數(shù)量將降低檢測可能存在相關(guān)性的能力[16]。LR模型更適用于定性和半定量的變量，而ANN可以用于排查任何類型的交互作用，甚至包括非線性交互作用。本研究建立LR與ANN模型用于LVH預(yù)測診斷價(jià)值的比較。LR模型P值為0.472，表明該模型擬合較好，其靈敏度和特異度分別為89%和74%；而ANN預(yù)測模型的靈敏度和特異度分別為93%和91%。根據(jù)ROC AUC，ANN模型優(yōu)于LR模型。

本研究存在一定的局限性，數(shù)據(jù)庫構(gòu)建的模型較小，均來自單個(gè)醫(yī)療中心。其中數(shù)據(jù)來源的心電圖機(jī)和超聲心動(dòng)圖儀器來自于特定醫(yī)療設(shè)備，可以防止構(gòu)建模型的異質(zhì)性，但也削弱了將本研究成果應(yīng)用于其他臨床中心的效能。由于本研究構(gòu)建模型涉及的預(yù)測變量容易獲得，且本研究中使用的心電圖機(jī)和超聲心動(dòng)圖儀等醫(yī)療設(shè)備為我國最常用的醫(yī)療器械品牌，這在一定程度上可以改善外推效應(yīng)。

將本研究設(shè)計(jì)的ANN預(yù)測模型應(yīng)用于基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的LVH早期篩查，可以在節(jié)省醫(yī)療資源的基礎(chǔ)上提高篩查效率。通過本研究的前期探索，構(gòu)造穩(wěn)定有效的ANN模型可以進(jìn)一步應(yīng)用于如竇性心律不齊在性別差異或心力衰竭等心肌結(jié)構(gòu)性病變的篩查[17-18]。