張龔敏 李風(fēng)梅 何澤文 蔡丹丹 廣東省藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證中心 （廣東 廣州 510080）

內(nèi)容提要： 根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》《醫(yī)療器械注冊管理辦法》，基于國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（2014年第43號(hào)）內(nèi)容，對(duì)廣東省二類無源醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)常見問題進(jìn)行分析。

醫(yī)療器械涉及到醫(yī)藥、機(jī)械、電子、高分子材料等多個(gè)學(xué)科，是一個(gè)知識(shí)密集型的高新技術(shù)行業(yè)。醫(yī)療器械按照其基本特征主要分為無源醫(yī)療器械、有源醫(yī)療器械及體外診斷試劑。無源醫(yī)療器械指不依靠電能或者其他能源，但是可以通過由人體或者重力產(chǎn)生的能量，發(fā)揮其功能的醫(yī)療器械。本文主要根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第43號(hào)公告內(nèi)容對(duì)廣東省二類無源醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)常見問題進(jìn)行分析[1]。

1.申請表

申請表是注冊申請人向行政審批部門遞交的法定申請依據(jù)（法人代表簽字），注冊申請人應(yīng)重視申請表的作用（依申請開展技術(shù)審評(píng)）。申請表的內(nèi)容，包括產(chǎn)品基本信息，如產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格、結(jié)構(gòu)組成、適用范圍以及企業(yè)基本信息，如住所、生產(chǎn)地址等，在注冊過程中不得隨意變更。而往往這一項(xiàng)材料，申請人不夠重視，零散問題多，影響注冊證載明內(nèi)容準(zhǔn)確性。如在注冊過程中確實(shí)存在生產(chǎn)地址變更，申請人應(yīng)在注冊核查資料中予以說明，并提供原生產(chǎn)地址證明及生產(chǎn)記錄。包括但不限于按照醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等相關(guān)要求開展與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的質(zhì)量管理體系文件記錄，真實(shí)性存疑的，按不通過核查判定。另外，根據(jù)《廣東省食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于試行藥品醫(yī)療器械相關(guān)許可并聯(lián)審批的工作方案》，一年內(nèi)（以核查結(jié)果通知單日期為準(zhǔn)）在原生產(chǎn)地址通過醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查并取得產(chǎn)品注冊證，再次申請相同生產(chǎn)范圍（《醫(yī)療器械分類目錄》二級(jí)產(chǎn)品類別）醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查的，免現(xiàn)場檢查，企業(yè)遞交樣品真實(shí)性保證聲明代替真實(shí)性核查[2]。此項(xiàng)舉措，避免了重復(fù)醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查，為本省醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)發(fā)展創(chuàng)造了較好的政策環(huán)境。

2.綜述資料

綜述資料產(chǎn)品描述存在問題如下：一是技術(shù)資料（作用機(jī)制等）含糊不清或未提供詳細(xì)技術(shù)資料；二是配方類產(chǎn)品不說明全部組成成分、含量、各成分的作用，或者與注冊核查申請配方信息不一致；三是高分子材料類結(jié)構(gòu)圖或剖面圖不詳細(xì)或者不清晰，注明尺寸參數(shù)時(shí)未明確測量位置。在此建議配方類、合成類產(chǎn)品，應(yīng)明確產(chǎn)品的作用機(jī)制，合成原理、各組分名稱、含量、級(jí)別（補(bǔ)充證明材料）、效用、基本特性、理化性能、安全性評(píng)估資料、供應(yīng)商、注冊證號(hào)（如適用）、有效期、入廠檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)等涉及產(chǎn)品安全有效的相關(guān)內(nèi)容。高分子材料制品，明確產(chǎn)品各組件的材質(zhì)及等級(jí)要求、性能要求；各個(gè)組件的設(shè)計(jì)圖紙、工作原理、各部件所起的作用等。原材料應(yīng)寫明分子量、單體或預(yù)聚物的分子式、純度、重金屬含量、pH值、力學(xué)性能、抗疲勞性、黏度、流變特性、溶出物、小分子殘留、光學(xué)譜圖、原材料牌號(hào)、供應(yīng)商信息，必要時(shí)要求提交質(zhì)量體系文件支持。包裝說明通常包括包裝的物理特性、化學(xué)特性及生物學(xué)特性，形式包括但不限于針對(duì)包裝的檢測報(bào)告、藥包材的證書。屬于廣東省醫(yī)療器械注冊人制度委托生產(chǎn)情形時(shí)，還應(yīng)當(dāng)提交包含能證明相關(guān)設(shè)計(jì)開發(fā)技術(shù)文件（技術(shù)要求、生產(chǎn)工藝、原材料要求、說明書和包裝標(biāo)識(shí)等）已有效轉(zhuǎn)移給擬受托生產(chǎn)企業(yè)的資料。

3.研究資料

3.1 產(chǎn)品性能研究

產(chǎn)品性能研究不完全等同于原注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)編制說明中性能指標(biāo)/主要技術(shù)指標(biāo)確定的依據(jù)，不限于產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能指標(biāo)。申請人往往僅提供了產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明。產(chǎn)品性能研究科學(xué)合理才能最大程度上表征產(chǎn)品符合設(shè)計(jì)輸入的要求。如以藥物洗脫球囊導(dǎo)管為例，如下表1所示。

對(duì)于化學(xué)性能要求研究，高分子材料類可根據(jù)產(chǎn)品原材料特性和加工工藝特點(diǎn)，參考相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（如醫(yī)用輸液、輸血、注射器具的國家標(biāo)準(zhǔn)）制定申請注冊產(chǎn)品的具體技術(shù)要求、試驗(yàn)方法及判定標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于采用非國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的金屬材料制造的醫(yī)療器械產(chǎn)品組件，除在注冊產(chǎn)品技術(shù)要求中對(duì)該組件的所有組成金屬材料的化學(xué)成分及顯微組織進(jìn)行規(guī)定以外，還應(yīng)考慮制定有害金屬離子析出量的控制指標(biāo)，如鎳、鈷、釩、鉛等。

表1.藥物洗脫球囊導(dǎo)管性能研究

3.2 生物相容性評(píng)價(jià)

生物相容性評(píng)價(jià)存在問題如下：①生物相容性研究評(píng)價(jià)依據(jù)、接觸時(shí)間和與人體接觸的性質(zhì)等不明確；②試驗(yàn)樣品非最終成品，如僅提供原材料生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告；③試驗(yàn)樣品不具有代表性，如包內(nèi)產(chǎn)品僅選擇部分需要評(píng)價(jià)的產(chǎn)品進(jìn)行試驗(yàn)，或含涂層器械未選擇涂層區(qū)域檢測；④液體或凝膠狀產(chǎn)品未使用原液進(jìn)行試驗(yàn)；⑤浸提介質(zhì)僅使用極性或非極性一種溶劑；⑥包類產(chǎn)品二次滅菌未重新評(píng)價(jià)生物相容性；⑦顏色有差異的高分子產(chǎn)品未分別進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)；⑧僅提供符合RoHS指令的檢測報(bào)告。針對(duì)存在的常見問題，建議生物相容性評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)首先明確評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)及各部件標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)名稱、接觸分類（表面器械、外部接入器械、植入器械）、組織的接觸類型（黏膜、損傷表面、循環(huán)血液等）、接觸頻次（頻繁更換）、與人體接觸的累積時(shí)間(短期、長期、持久）。另外，生物學(xué)試驗(yàn)應(yīng)在最終產(chǎn)品、取自最終產(chǎn)品中具有代表性的樣品或與最終產(chǎn)品以相同工藝過程制得的材料，或以上樣品或材料制備的合適的浸提液進(jìn)行，包內(nèi)產(chǎn)品應(yīng)選擇各種組件（需要評(píng)價(jià)）的有代表性的部分按照比例組合成試驗(yàn)樣品，有涂層的器械試驗(yàn)部分應(yīng)包含涂層及基質(zhì)材料，即使基質(zhì)材料不與組織接觸，如使用了黏合劑或溶劑密封，試驗(yàn)樣品應(yīng)包含粘結(jié)和/或密封處有代表性部分。此外，生物學(xué)試驗(yàn)應(yīng)采用樣品原液進(jìn)行，如原液不可操作，則進(jìn)行適當(dāng)稀釋/浸提，并提供不使用原液的理由以及稀釋/浸提比例選擇的依據(jù)。最后，浸提介質(zhì)應(yīng)充分考慮極性浸提介質(zhì)如生理鹽水和非極性浸提介質(zhì)如棉籽油兩種介質(zhì)。細(xì)胞毒性試驗(yàn)優(yōu)先使用含血清培養(yǎng)基作為浸提介質(zhì)，含血清培養(yǎng)基能支持細(xì)胞生長并具有極性和非極性兩種介質(zhì)特性。

3.3 產(chǎn)品有效期

有效期驗(yàn)證資料一般包括，完整的加速老化試驗(yàn)報(bào)告、完整的實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)方案、迄今為止的實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)報(bào)告。具體如下：①與申請注冊產(chǎn)品貨架壽命相關(guān)的基本信息。包括該醫(yī)療器械原材料/組件、包裝材料、生產(chǎn)工藝、滅菌方法（如涉及）、貨架壽命、儲(chǔ)存運(yùn)輸條件等；②申請人在該醫(yī)療器械貨架壽命驗(yàn)證過程中對(duì)相關(guān)影響因素的評(píng)估報(bào)告；③實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)的試驗(yàn)方案及試驗(yàn)報(bào)告，同時(shí)提供試驗(yàn)方案中檢測項(xiàng)目、檢測判定標(biāo)準(zhǔn)、檢測時(shí)間點(diǎn)及檢測樣本量的確定依據(jù)和相關(guān)研究資料；④加速穩(wěn)定性試驗(yàn)的試驗(yàn)方案和試驗(yàn)報(bào)告，同時(shí)提供加速穩(wěn)定性試驗(yàn)的試驗(yàn)方案中檢測項(xiàng)目、檢測判定標(biāo)準(zhǔn)、加速老化參數(shù)、檢測時(shí)間點(diǎn)及檢測樣本量的確定依據(jù)和相關(guān)研究資料；⑤包裝工藝驗(yàn)證報(bào)告及包裝、密封設(shè)備的詳述；⑥申請人認(rèn)為應(yīng)在注冊時(shí)提交的其他相關(guān)支持性資料。

4.臨床評(píng)價(jià)資料

醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)有《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄》（以下稱目錄）產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)、通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)及臨床試驗(yàn)三種途徑。

4.1 《目錄》產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)要求

臨床試驗(yàn)豁免不等于豁免臨床評(píng)價(jià)，申請人往往忽視這一點(diǎn)，未提交申報(bào)產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內(nèi)容的對(duì)比資料或與《目錄》中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊醫(yī)療器械的對(duì)比說明。對(duì)已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊醫(yī)療器械（對(duì)比產(chǎn)品）的信息，例如性能指標(biāo)等，應(yīng)能提供合法來源，可提交但不限于對(duì)比產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)/技術(shù)要求、檢驗(yàn)報(bào)告、使用說明書、注冊證及其附件等。與對(duì)比產(chǎn)品有差異的項(xiàng)目應(yīng)予以識(shí)別并進(jìn)行差異分析，差異不應(yīng)引起安全性、有效性的降低并提供支持性資料。產(chǎn)品名稱及適用范圍的核定一般不超出《目錄》描述，原則上需與《目錄》一致。

4.2 同品種醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)要求

該路徑的基本條件是與所選擇的同品種醫(yī)療器械基本等同且所收集的同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)充分、證據(jù)有力。臨床研究文獻(xiàn)數(shù)據(jù)要求：①文獻(xiàn)等研究數(shù)據(jù)應(yīng)在合法平臺(tái)（期刊）公開發(fā)表；②檢索和篩選需確保可重復(fù)，避免人為剔除不利數(shù)據(jù)；③篩選需提供方案和報(bào)告，納入分析的所有文章還需提供全文（中文）；④文獻(xiàn)應(yīng)能確認(rèn)所用的產(chǎn)品是同品種產(chǎn)品（型號(hào)規(guī)格，必要時(shí)需明確注冊證編號(hào)）；⑤申請多個(gè)適應(yīng)癥的，每個(gè)適應(yīng)癥都應(yīng)有對(duì)應(yīng)的文獻(xiàn)支持；⑥推薦采用牛津循證醫(yī)學(xué)中心制定的臨床證據(jù)水平評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

4.3 臨床試驗(yàn)

根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)條件和備案管理辦法》，自2019年1月1日起，醫(yī)療器械（包括體外診斷試劑）臨床試驗(yàn)申辦者應(yīng)當(dāng)選取已經(jīng)在備案系統(tǒng)備案的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（食品藥品監(jiān)管總局國家衛(wèi)生計(jì)生委令第25號(hào)）和《體外診斷試劑注冊管理辦法》（食品藥品監(jiān)管總局令第5號(hào)）的有關(guān)要求開展臨床試驗(yàn)[3]。

需注意的是應(yīng)在具有資質(zhì)的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)合格后1年內(nèi)開展臨床試驗(yàn)。對(duì)于其中檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的1年內(nèi)的產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)合格報(bào)告，在多中心開展臨床試驗(yàn)的情形，是以檢驗(yàn)報(bào)告出具時(shí)間至臨床試驗(yàn)牽頭單位倫理審查通過時(shí)間計(jì)算1年有效期；在非多中心開展臨床試驗(yàn)的情形，是以檢驗(yàn)報(bào)告出具時(shí)間至每家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理審查通過時(shí)間分別計(jì)算1年有效期。

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在2個(gè)或者2個(gè)以上醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中進(jìn)行。多中心簡言之即按照同一方案，在3個(gè)及以上（含3個(gè)）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)施試驗(yàn)。兩家機(jī)構(gòu)試驗(yàn)不屬于多中心試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)各自做試驗(yàn)，分別出具報(bào)告且應(yīng)當(dāng)獨(dú)立符合相關(guān)要求。

臨床試驗(yàn)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注對(duì)照組、試驗(yàn)樣本量、比較類型、界值、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、方案與報(bào)告的一致性、不良事件等內(nèi)容。盡可能采用前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照、盲法的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。對(duì)照組可設(shè)置境內(nèi)已上市的產(chǎn)品且盡可能選擇目前臨床正廣泛使用的、對(duì)相應(yīng)適應(yīng)證的療效已被證實(shí)并得到公認(rèn)的等價(jià)產(chǎn)品。需明確比較類型（優(yōu)效檢驗(yàn)、等效或非劣效檢驗(yàn)等），如試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案為優(yōu)效，試驗(yàn)結(jié)論為非劣效，技術(shù)審評(píng)認(rèn)為此臨床試驗(yàn)不符合要求。

5.產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求遵循的原則有《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》、適用的強(qiáng)制性國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、推薦性國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（推薦采用，不適用條款需詳細(xì)說明）。廣東省注冊核發(fā)要求制定的附錄內(nèi)容：①義齒類產(chǎn)品：明確原材料名稱、注冊證信息、生產(chǎn)商；②配方類產(chǎn)品：具體配方或配方組成及比例、原材料級(jí)別；③體外診斷試劑：抗原抗體等主要材料的供應(yīng)商；④注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則中有原材料、關(guān)鍵元器件相關(guān)信息要求；⑤其他相關(guān)原材料、關(guān)鍵元器件信息由審評(píng)中心寫入技術(shù)審評(píng)報(bào)告中留檔備查。

產(chǎn)品技術(shù)要求常見問題：①性能指標(biāo)低于適用的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或未采用最新發(fā)布的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或與國行標(biāo)不一致或有缺漏適用項(xiàng)，檢驗(yàn)方法與國行標(biāo)不一致且未提交充分證據(jù)優(yōu)于國行標(biāo)測試條件；②性能指標(biāo)低于臨床對(duì)比產(chǎn)品且未提交差異性不影響產(chǎn)品安全有效的證據(jù)材料；③配套使用的組件（產(chǎn)品）或相應(yīng)的接口（頭）未制定相關(guān)指標(biāo)；④包類產(chǎn)品，產(chǎn)品技術(shù)要求中未明確所有組件的性能要求并開展全項(xiàng)目檢測（組件不得低于相應(yīng)適用的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)）；⑤產(chǎn)品技術(shù)要求出現(xiàn)封面、英文名稱、商品名稱、商標(biāo)、產(chǎn)品的適用范圍（預(yù)期用途）、分類、結(jié)構(gòu)組成描述、編制說明、檢驗(yàn)規(guī)程（則）及生物相容性等內(nèi)容，醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)未留空；⑥未按照廣東省內(nèi)注冊核發(fā)要求增加附錄（原材料、關(guān)鍵元器件）內(nèi)容，未明確型號(hào)規(guī)格劃分說明；⑦未提供送檢產(chǎn)品技術(shù)要求原件，或前后符合性條款不一致或出現(xiàn)編輯性錯(cuò)誤。

6.注冊檢驗(yàn)報(bào)告

送檢樣品應(yīng)為成品，在已證明所檢產(chǎn)品試樣可代表終產(chǎn)品對(duì)相關(guān)性能要求進(jìn)行檢測的前提條件下，申請人可在注冊檢測過程中采用產(chǎn)品試樣代替終產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。檢驗(yàn)報(bào)告上條款應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求一致，并在具備醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行注冊檢驗(yàn)。

7.產(chǎn)品說明書

醫(yī)療器械產(chǎn)品說明書應(yīng)符合相關(guān)的法規(guī)、強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)、專標(biāo)及規(guī)范性文件的要求?？蓞⒖家韵戮唧w文件《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》、標(biāo)準(zhǔn)（強(qiáng)標(biāo)、專標(biāo)）及注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則對(duì)說明書的要求。此外，《廣東省醫(yī)療器械說明書編寫指導(dǎo)原則》及臨床正廣泛使用的、對(duì)相應(yīng)適應(yīng)證的療效已被證實(shí)并得到公認(rèn)的等價(jià)產(chǎn)品使用說明書也可參考。

8.結(jié)語

無源醫(yī)療器械種類繁多，特征千差萬別，標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)較少，相應(yīng)的指導(dǎo)原則也還在不斷完善中，這就給無源醫(yī)療器械的技術(shù)審評(píng)提出了較大的挑戰(zhàn)。為增強(qiáng)醫(yī)療器械注冊工作的經(jīng)驗(yàn)累積，進(jìn)一步提高注冊審評(píng)質(zhì)量，現(xiàn)將自己的個(gè)人心得分享給大家，以期拋磚引玉，使無源醫(yī)療器械的注冊技術(shù)審評(píng)更加科學(xué)。