宋國(guó)婧，邱立軍，龐春艷，趙思萌，劉媛△，王永?！?/p>

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫病，原發(fā)性干燥綜合征（primary Sjogren′s syndrome，pSS）是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病。重疊綜合征是指患者同時(shí)或先后出現(xiàn)兩種或兩種以上明確診斷的自身免疫性疾病，RA與pSS共同存在就是重疊綜合征的一種（RA-pSS）。肺臟是RA和pSS 經(jīng)常累及的臟器之一，肺臟受累最常見(jiàn)的表現(xiàn)為間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD）［1］，一旦發(fā)生ILD，患者的生存率大大降低，而2 種自身免疫病重疊后會(huì)導(dǎo)致ILD 的發(fā)生率升高［2］。為了臨床上更早地發(fā)現(xiàn)RA-pSS繼發(fā)的ILD，本研究分析了RA和pSS重疊繼發(fā)ILD的臨床特點(diǎn)、影像學(xué)特征、生存及預(yù)后，并分析其可能的影響因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2015年9月—2018年9月于包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科收治且行肺功能檢查和肺高分辨率CT（high-resolution CT，HRCT）檢查的43例RA-pSS患者的臨床資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）RA的診斷符合2009年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（ACR/EULAR）的RA 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。（2）pSS 的診斷符合2016年pSS 國(guó)際分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。（3）ILD 的診斷符合2000年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)/歐洲呼吸協(xié)會(huì)（ATS/ERS）提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他肺疾病，如肺部感染、肺結(jié)核、慢性支氣管炎、肺源性心臟病、肺部腫瘤等呼吸系統(tǒng)疾病者。（2）塵肺、結(jié)節(jié)病、吸入性有機(jī)物等其他病因引起的肺間質(zhì)疾病者。（3）存在心功能不全以及其他結(jié)締組織疾病者。根據(jù)RA-pSS 患者是否合并ILD 分為RA-pSS 繼發(fā)ILD（繼發(fā)組，15例）和RA-pSS 未繼發(fā)ILD（未繼發(fā)組，28例）。收集所有患者的基本資料、臨床表現(xiàn)、疾病相關(guān)的輔助檢查、評(píng)估ILD相關(guān)的指標(biāo)（血?dú)?、肺功能）?組間年齡、性別、病程比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

1.2 方法

1.2.1 臨床與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 收集2組患者的臨床表現(xiàn)，包括口干、眼干、牙齒片狀脫落、關(guān)節(jié)痛、皮疹、咳嗽、咳痰、呼吸困難，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：包括抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（anti-cyclic citrullinated peptide antibody，anti-CCP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）、免疫球蛋白（Ig）G、IgM、IgA、抗SSA抗體（SSA）、抗SSB抗體（SSB）。

1.2.2 臨床-影像-生理評(píng)分 臨床-影像-生理評(píng)分（Clinical-radiology-physiology score，CRP score）是間質(zhì)性肺疾病相關(guān)評(píng)分，參照Watters評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［3］，對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分，將病情定量化，總分為100分，其中臨床癥狀評(píng)分占50分，影像評(píng)分占20分，生理評(píng)分占30分。

1.2.3 肺HRCT 檢查 使用飛利浦Brilliance 64 排螺旋CT機(jī)，先行全肺螺旋掃描，掃描電壓和電流分別為120 kV，200 mAs，層厚1 mm，層間距1 mm，螺距0.891，矩陣512×512，由2名放射學(xué)專(zhuān)家分別獨(dú)立盲法讀片，若結(jié)果不一致則由第3位放射學(xué)專(zhuān)家再次讀片，直至意見(jiàn)統(tǒng)一。肺HRCT影像學(xué)評(píng)估間質(zhì)性肺疾病從以下五個(gè)層面進(jìn)行評(píng)估，包括主動(dòng)脈弓起始處、氣管分叉處、肺靜脈匯合處、三五平面之間、橫膈上1 cm，為比較不同結(jié)締組織?。–TD）并發(fā)ILD 病變程度和預(yù)后差異，評(píng)分參照Gay等［4］1998年提出的ILD肺HRCT積分標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)所有患者CT結(jié)果進(jìn)行分析和評(píng)分計(jì)算。

1.2.4 肺功能檢查 肺功能指標(biāo)以預(yù)測(cè)值的百分比進(jìn)行表示，ILD 患者的肺功能通過(guò)用力肺活量預(yù)測(cè)值的百分比（FVC%pred）和肺對(duì)一氧化碳的擴(kuò)散能力預(yù)測(cè)值的百分比（DLCO%pred）來(lái)評(píng)估。FVC%pred 和DLCO%pred 分別代表肺通氣量和肺擴(kuò)散能力，被認(rèn)為是評(píng)估ILD患者肺功能的關(guān)鍵指標(biāo)［5］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)分析軟件SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RA-pSS繼發(fā)ILD組與RA-pSS未繼發(fā)ILD組臨床表現(xiàn)比較 與RA-pSS 未繼發(fā)ILD 組相比，RA-pSS 繼發(fā)ILD 組呼吸困難發(fā)生率明顯升高（P＜0.01），其余臨床表現(xiàn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

Tab.1 General information and clinical manifestations of RA-pSS associated ILD and RA-pSS non-ILD patients表1 RA-pSS繼發(fā)ILD與RA-pSS未繼發(fā)ILD患者的一般資料及臨床表現(xiàn)

2.2 RA-pSS繼發(fā)ILD組與RA-pSS未繼發(fā)ILD組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 與RA-pSS未繼發(fā)ILD組相比，RA-pSS 繼發(fā)ILD 組CRP 明顯升高（P＜0.05），其余實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

2.3 RA-pSS 繼發(fā)ILD 患者肺HRCT 影像學(xué)改變及分型 RA-pSS 繼發(fā)ILD 患者肺HRCT 最常見(jiàn)的表現(xiàn)是小葉間隔增厚，共13例，毛玻璃樣改變11例，不規(guī)則線狀影和胸膜下線7例，蜂窩肺6例，網(wǎng)格影5例，結(jié)節(jié)灶1例。RA-pSS 繼發(fā)ILD 患者最常見(jiàn)的ILD 類(lèi)型為非特異性間質(zhì)性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP），共10例，普通型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）3例、淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎（lymphocytic interstitial pneumonia，LIP）2例。

Tab.2 Laboratory test indexes of RA-pSS associated ILD and RA-pSS non-ILD patients表2 RA-pSS繼發(fā)ILD組與RA-pSS未繼發(fā)ILD患者的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)

2.4 UIP 組與非-UIP 組CRP score、肺HRCT 評(píng)分及肺功能比較 與非-UIP組相比，UIP組CRP score明顯升高（P＜0.05），2 組肺HRCT 評(píng)分及肺功能相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖1、表3。

Fig.1 Pulmonary HRCT changes in non-UIP group and UIP group圖1 非-UIP組與UIP組的肺HRCT改變

Tab.3 Comparison of clinical-radiology-physiology score,HRCT and pulmonary function in patients with different ILD types of RA-pSS associated ILD表3 RA-pSS繼發(fā)ILD患者不同ILD分型的CRP score、肺HRCT評(píng)分及肺功能比較

2.5 RA-pSS繼發(fā)ILD與RA-pSS未繼發(fā)ILD患者的生存分析 3年隨訪中RA-pSS 繼發(fā)ILD 組死亡8例，RA-pSS 未繼發(fā)ILD 組死亡2例。2 組的生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rankχ2=11.501，P＜0.01），見(jiàn)圖2。

Fig.2 Survival analysis of patients with RA-pSS associated ILD and RA-pSS non-ILD圖2 RA-pSS繼發(fā)ILD與RA-pSS不繼發(fā)ILD患者的生存分析

3 討論

ILD是RA最常見(jiàn)的肺部受累表現(xiàn)，約占19%～44%，同樣，ILD也是pSS最常見(jiàn)的肺部受累表現(xiàn)，約占9%～75%［2］。有文獻(xiàn)報(bào)道，RA-pSS 重疊會(huì)導(dǎo)致患者ILD 的發(fā)生率升高，并出現(xiàn)更加明顯的系統(tǒng)受累［6］。ILD 嚴(yán)重影響了自身免疫性疾病患者的生存率及生活質(zhì)量，是自身免疫性疾病患者致死的主要原因之一［7］。ILD的臨床表現(xiàn)多種多樣，包括呼吸困難、干咳、胸痛、雙下肺吸氣末捻發(fā)音、杵狀指等。RA和pSS重疊繼發(fā)ILD的患者既有原發(fā)病的臨床表現(xiàn)，又存在ILD的臨床表現(xiàn)，本研究發(fā)現(xiàn)呼吸困難是RA-pSS 繼發(fā)ILD 患者最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，但早期ILD 患者常不會(huì)出現(xiàn)典型的呼吸困難，因此從臨床癥狀上診斷ILD存在很大局限性。RA-pSS繼發(fā)ILD組較RA-pSS未繼發(fā)ILD組相比CRP明顯升高，可能是影響自身免疫性疾病患者發(fā)生ILD的一個(gè)因素。

ILD在HRCT上的表現(xiàn)可表現(xiàn)為小葉間隔增厚、毛玻璃樣改變、不規(guī)則線狀影或胸膜下線、網(wǎng)格影、支氣管血管束增厚、馬賽克灌注、蜂窩肺、薄壁囊腫、結(jié)節(jié)灶、大片實(shí)變病變、肺大泡等［8］。在HRCT 常規(guī)使用之前，間質(zhì)性肺疾病診斷通常采用胸部X 線檢查或活組織病理檢查，但其在診療中常常受到限制［9］，胸部X 線診斷ILD 的準(zhǔn)確率約為1%～5%。活檢可發(fā)現(xiàn)約80%的患者存在ILD，使用肺HRCT也可檢測(cè)到約80%的患者存在ILD，肺HRCT目前被認(rèn)為是診斷ILD 的金標(biāo)準(zhǔn)［10］。本研究發(fā)現(xiàn)最常見(jiàn)的肺HRCT改變?yōu)樾∪~間隔增厚，這可能與ILD患者肺部高度纖維化有關(guān)［11］。

肺功能檢測(cè)中的檢測(cè)項(xiàng)目DLCO%是預(yù)測(cè)ILD死亡率最敏感的一項(xiàng)指標(biāo)［12］。FVC%pred和DLCO%pred分別代表肺通氣量和肺擴(kuò)散能力，有文獻(xiàn)報(bào)道，肺功能的改變往往早于HRCT 的改變，因此肺功能常用作ILD 的篩查［13］。CTD 相關(guān)ILD 表現(xiàn)復(fù)雜，可以表現(xiàn)為多種類(lèi)型，不同ILD 類(lèi)型治療原則不同且預(yù)后存在一定的差異，臨床診治面臨巨大挑戰(zhàn)［14］。ILD的分型包括UIP、NSIP、LIP等類(lèi)型［15］，文獻(xiàn)報(bào)道，NISP 型在影像學(xué)上多表現(xiàn)為毛玻璃樣病變，UIP 則更多表現(xiàn)為網(wǎng)格樣及蜂窩樣病變，纖維化程度高，因而預(yù)后較差［11］，本研究中也證實(shí)了UIP 組的CRP score 明顯升高，但2 組肺HRCT 評(píng)分與肺功能之間尚未發(fā)現(xiàn)存在差異。

此外，ILD是一種病死率很高的疾病，在本研究中，對(duì)15例RA-pSS繼發(fā)ILD患者進(jìn)行規(guī)律隨訪，隨訪中因ILD造成呼吸衰竭，致命性肺動(dòng)脈高壓，低氧血癥等死亡的8例，生存分析顯示，RA-pSS繼發(fā)ILD組生存率低于RA-pSS未繼發(fā)ILD組。

目前缺乏對(duì)慢性纖維化期切實(shí)有效的治療方法，患者一旦發(fā)生彌漫性肺纖維化，生存率明顯下降［16］，因此早期診斷和定期隨診對(duì)改善ILD 患者的預(yù)后至關(guān)重要。本研究提示，RA-pSS 患者CRP 升高時(shí)要警惕ILD的發(fā)生，對(duì)于CRP升高的RA-pSS患者要行肺HRCT 篩查發(fā)現(xiàn)早期ILD。RA-pSS 繼發(fā)ILD 后生存率顯著下降，且目前對(duì)于RA-pSS 繼發(fā)ILD 的相關(guān)研究不多，需要臨床上更加重視。本研究納入的病例數(shù)較少，擴(kuò)大樣本量，更深入地探討RA-pSS的影響因素是今后研究的重點(diǎn)。