何 訓 郭佳奕 呂世文

作者單位：321000 金華市中心醫(yī)院藥劑科

骨關節(jié)炎(oteoarthrltis, OA)作為一種最常見的慢性關節(jié)疾病，以關節(jié)軟骨的變性、破壞及骨質(zhì)增生為特征，不斷影響人類健康并造成醫(yī)療費用的持續(xù)增加[1]。氨基葡萄糖作為內(nèi)源性關節(jié)軟骨營養(yǎng)物質(zhì)的替代物，20世紀60年代開始就用于OA的預防和治療[2]。盡管采用其臨床應用已有很長時間，但氨基葡萄糖治療OA的療效性等方面仍存有許多爭議。目前OA相關的多數(shù)指南均反對使用氨基葡萄糖治療膝OA，但國際骨干節(jié)炎研究學會(OARSP)指南認為該藥在控制癥狀方面效果不確定，澳大利亞皇家全科醫(yī)師學會(RACGP)指南認為氨基葡萄糖雖然缺乏證據(jù)支持，但安全性得到確認，給出了部分證據(jù)支持的結論。而在我國，骨科學和風濕病學分會亦認為可以用氨基葡萄糖治療OA[3]。

近年來，針對氨基葡萄糖在OA治療中的療效，國內(nèi)外有學者進行了系統(tǒng)性評價研究，期望揭示其療效的確切性。一項網(wǎng)狀Meta分析結果顯示，與安慰劑相比，氨基葡萄糖并不能減少骨關節(jié)疼痛程度且對關節(jié)間隙變窄無顯著影響，差別無統(tǒng)計學意義[4]。而Wu等[5]分析了不同形式氨基葡萄糖對OA的療效認為，鹽酸氨基葡萄糖(glucosamine hydrochloride, GH)對OA患者疼痛減輕無效，而硫酸氨基葡萄糖(glucosamine sulphate, GS)治療超過6個月時可能改善關節(jié)功能，但其并不能有效減輕疼痛。但Eriksen等[6]的Meta分析結果認為，導致氨基葡萄糖試驗異質(zhì)性較大的原因可能與試驗中所用藥物的品牌有關，且與其他產(chǎn)品相比，使用Rottapharm/Madaus氨基葡萄糖進行的試驗對OA的疼痛有較好的結果。此外，Zeng等[7]的網(wǎng)狀Meta分析結果顯示，氨基葡萄糖較安慰劑能更有效緩解疼痛，改善功能，且可顯著縮小關節(jié)間隙。由此可見，氨基葡萄糖治療OA的Meta分析結果也存在一定爭議。

基于此，本研究納入新近氨基葡萄糖治療OA的隨機對照臨床試驗，進一步從其不同形式，治療周期及藥物安全性等方面再次進行Meta分析，以探討氨基葡萄糖在 OA 治療中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：①研究類型，隨機對照臨床試驗，且需采用盲法；②研究對象，臨床診斷為OA的患者，年齡、性別不限，疾病的診斷根據(jù)患者主訴和體格檢查確定；③干預措施，試驗組為單用氨基葡萄糖(包括鹽酸氨基葡萄糖和硫酸氨基葡萄糖)治療，對照組為安慰劑對照；④結局指標，西安大略和麥克馬斯特大學骨關節(jié)炎指數(shù)量表(WOMAC)評分、疼痛視覺模擬評分法(VAS)評分作為療效評價指標。

排除標準：①未采用隨機、安慰劑對照的臨床試驗；②氨基葡萄糖與其他藥物聯(lián)合應用而無單藥治療的試驗；③重復發(fā)表的文獻；④數(shù)據(jù)無法提取或合并的文獻；⑤綜述類文章。

1.2 文獻檢索

計算機檢索PubMed、Embase和The Cochrane library等英文數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫至2017年5月。檢索詞為：glucosamine、osteoarthritides,檢索方法：Mesh詞檢索。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價

文獻篩選和質(zhì)量評價由2位研究者獨立進行，然后交叉核對，如遇分歧由第三方裁定。首先閱讀文題和摘要，排除非試驗性研究，再進一步閱讀試驗性研究的全文內(nèi)容，根據(jù)上述納入標準對文獻的研究設計、納入患者、干預措施及觀察結果進行評價，選擇試驗。并按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊(5.1.0 版)的質(zhì)量評價標準評價[8]納入研究文獻的質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。根據(jù)一致性檢驗結果采用相應的數(shù)據(jù)合并方法。若各研究結果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P≥ 0.10，I2≤ 50%)，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P<0.10，I2>50%)，則采用隨機效應模型進行Meta分析。數(shù)值型變量采用標準化均數(shù)差(SMD)作為效應值，分類變量采用比值比(OR)以及 95% 置信區(qū)間(95%CI)反映有效率的組間差別。最后以漏斗圖分析是否存在潛在的發(fā)表偏倚。

2 結果

最初共檢索到文獻324篇，經(jīng)閱讀文題、摘要及全文進行逐層篩選后，最終有15篇文獻[9-23]納入研究，納入研究的基本信息見表 1。

表1 納入研究基本信息

2.1 納入文獻特征及方法學質(zhì)量評價

文獻質(zhì)量評價結果顯示該15個研究的診斷標準明確，樣本量較充分。采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0對RCT文獻進行質(zhì)量評價，結果顯示納入的15項RCT中均有詳細的隨機方法描述，2項[9,22]為盲法描述不清晰；所有研究中對有無退出或失訪病例均有記錄，且其中12項研究對藥物不良反應有文字描述，故本研究納入的15項試驗的質(zhì)量等級較好。

2.2 Meta 分析結果

2.2.1硫酸/鹽酸氨基葡萄糖與安慰劑對照的療效比較

15篇文獻[9-23]報告了氨基葡萄糖與安慰劑對照治療OA的療效，共有OA患者 2 844例。異質(zhì)性檢驗提示研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=94%，P<0.001)，采用隨機效應模型分析。以疼痛評分改變量進行Meta分析，結果提示硫酸氨基葡萄糖治療組較安慰劑組可減輕OA患者疼痛，差別有統(tǒng)計學意義(ES=-0.54,P<0.001)；而鹽酸氨基葡萄糖治療組與安慰劑組無明顯差異(ES=-0.04,P=0.22)；總結果顯示，與安慰劑相比，氨基葡萄糖可減輕骨關節(jié)炎疼痛，差別具有統(tǒng)計學意義(ES=-0.54,P<0.001)。見圖1。

注：GS：glucosamine sulphate，硫酸氨基葡萄糖；GH：glucosamine hydrochloride，鹽酸氨基葡萄糖；placebo：安慰劑

2.2.2氨基葡萄糖不同治療時間的療效比較

15篇文獻[9-23]報告了不同干預周期下氨基葡萄糖治療OA的療效，共有OA患者2 844例。異質(zhì)性檢驗提示研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=94%，P<0.001)，采用隨機效應模型分析。以疼痛評分改變量進行 Meta 分析，結果提示硫酸氨基葡萄糖治療周期>1年時，可減輕OA患者疼痛，差別有統(tǒng)計學意義(ES=-0.60,P<0.001)；而鹽酸氨基葡萄糖治療組與安慰劑組無明顯差異(ES=-0.46,P=0.06)。見圖2。

注：GS：glucosamine sulphate，硫酸氨基葡萄糖；GH：glucosamine hydrochloride，鹽酸氨基葡萄糖；placebo：安慰劑

2.3 安全性分析

12篇文獻[9,11-14,16-23]報告了不同干預周期下氨基葡萄糖治療OA的療效，共有OA患者2 347例。氨基葡萄糖治療組發(fā)生不良事件者有107例，而安慰劑對照組有112例。不良反應主要為胃腸道不適和異常疼痛。異質(zhì)性檢驗提示研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=0%，P=0.84)，采用固定效應模型分析。以不良事件發(fā)生率進行Meta分析，結果提示結果提示氨基葡萄糖治療組的不良反應發(fā)生率與安慰劑組無統(tǒng)計學差異(OR=0.95,P=0.93)。見圖3。

注：GS：glucosamine sulphate，硫酸氨基葡萄糖；GH：glucosamine hydrochloride，鹽酸氨基葡萄糖；placebo：安慰劑

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚分析

通過逐一剔除單項研究的方法觀察該研究對合并效應量的影響。如對不同形式氨基葡萄糖的OA療效進行敏感性分析，分別剔除權重最大的研究[1]和權重最小的研究[9]，并將固定模型轉(zhuǎn)變?yōu)殡S機效應模型，重新進行Meta分析。結果顯示，與未剔除前的比較差異無統(tǒng)計學意義。結論一致證明其結果較為穩(wěn)定。采用Rev Man 5.3 軟件繪制漏斗圖，以不良事件發(fā)生率為指標繪制漏斗圖(圖4)，結果顯示，各項研究在漏斗圖的兩側(cè)分布較均勻，提示發(fā)表偏倚可能性較小。

圖4 氨基葡萄糖與安慰劑組療效的漏斗圖

3 討論

氨基葡萄糖作為內(nèi)源性關節(jié)軟骨營養(yǎng)物質(zhì)的替代物，其可以刺激軟骨細胞產(chǎn)生具有正常多聚體結構的蛋白多糖，提高軟骨細胞的修復能力，通過抑制溶酶體酶、膠原酶和磷脂酶A2等水解酶的釋放，減少對關節(jié)軟骨基質(zhì)的水解破壞，防止損傷細胞的超氧化自由基的產(chǎn)生，促使軟骨基質(zhì)的修復和重建，從而發(fā)揮延緩骨關節(jié)炎的病理過程和疾病的進程[2]。但關于其在OA治療中的療效的研究結論不一，Meta分析結果提示其在OA治療中的療效并不確切[4-7]。這些研究結果使氨基葡萄糖在臨床治療OA的應用受到質(zhì)疑。

我們發(fā)現(xiàn)以往氨基葡萄糖治療OA療效的Meta研究結果也存在爭議。基于本次Meta分析研究結果，本文認為，氨基葡萄糖可減輕骨關節(jié)炎疼痛程度，但因試驗的高異質(zhì)性(I2=0.93)而影響該結果的可信度。為進一步分析其異質(zhì)性原因，本文分析了氨基葡萄糖的不同形式，不同品牌和治療周期發(fā)現(xiàn)，硫酸氨基葡萄糖可緩解疼痛，而鹽酸顯示無效，但不同形式的氨基葡萄糖試驗的異質(zhì)性仍然很高；選用Rottapharm氨基葡萄糖的試驗仍存在較高的異質(zhì)性(I2=0.88)。但隨機效應量結果顯示其有效，結果有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，而其他品牌的氨基葡萄糖異質(zhì)性明顯降低(I2=0.29)，但卻無減緩OA疼痛的效果，即差別無統(tǒng)計學意義(P=0.23)；而不同治療時間的亞組分析結果顯示，當治療時間超過1年時，氨基葡萄糖有一定療效，差別具有統(tǒng)計學意義，但異質(zhì)性仍較高(I2=0.92)。故以上三方面可能僅部分解釋該Meta分析的高異質(zhì)性，還可能與不同臨床試驗試驗設計的隨機分組，盲法等試驗實施過程以及試驗結局指標完成等有關[24]。

綜上，本研究提示，氨基葡萄糖可用于減輕骨關節(jié)炎疼痛，且安全性較好。但高異質(zhì)性影響結果的可信度，故需要更多試驗以進一步研究異質(zhì)性產(chǎn)生原因以獲得更高質(zhì)量證據(jù)證實 OA 治療療效的確切性。