李文華 劉曉紅 朱國(guó)艷 戴成艷

肝癌因起病隱匿，早期缺乏明顯臨床癥狀，大部分患者就診時(shí)已屬中晚期，手術(shù)切除者僅占20%左右；而肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(Transcatheter arterial embolization，TACE)雖是不宜手術(shù)切除患者的關(guān)鍵治療方法，但對(duì)其肝功能會(huì)造成可逆性損傷[1]。有資料顯示，肝癌患者TACE術(shù)前肝功能良好，術(shù)后亦存在肝功能損傷風(fēng)險(xiǎn)；而N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)屬L-半胱氨酸乙?；?，可保護(hù)肝臟，在乙酰氨基酚所致急性肝功能衰竭治療中能獲取較為滿意的臨床效果，但關(guān)于其治療TACE肝癌患者的報(bào)道較少[2]。基于此，本文主要深入研究N-乙酰半胱氨酸對(duì)TACE肝癌患者脫γ-羧基凝血酶原(Des-γ-carboxy prothrombin，DCP)、總膽紅素(Total bilirubin，TBil)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Glutamic-pyruvic transaminase，ALT)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料和方法

一、 一般資料

納入2016年1月至2018年1月于我院收治的60例TACE肝癌患者為對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)與《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》[3]中原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)相符，均接受TACE術(shù)；(2)肝功能Child-Pugh分級(jí)為A～B級(jí)，腫瘤直徑≤10 cm；(3)年齡≥18歲，初次診斷、首次治療者；(4)獲患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴心、肺、腎等重要器官疾??；(2)伴門靜脈或肝靜脈主要分支癌栓形成，或存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(3)入組前3個(gè)月行外科手術(shù)切除治療或聯(lián)合經(jīng)皮無(wú)水酒精注射、肝動(dòng)脈介入化療等治療；(4)肝功能Child-Pugh分級(jí)為C級(jí)；(5)伴重度肝硬化所致肝功能嚴(yán)重異常，或有明顯腹水、黃疸者；(6)伴其他部位惡性腫瘤者。采用抽簽隨機(jī)方法將其分為兩組，各30例，其中對(duì)照組予以常規(guī)護(hù)肝治療，觀察組在此前提下行NAC治療。本研究獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

二、方法

(一)手術(shù)方法 所有患者均行TACE術(shù)。術(shù)前完善血常規(guī)、腎功能、心電圖等相關(guān)檢查，術(shù)前6 h禁水、禁食，建立靜脈通道。術(shù)前，排空患者膀胱，取平臥位，利用改良Seldinger＇s穿刺技術(shù)，在局麻下經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺插管，動(dòng)脈導(dǎo)管置入后并將其送至肝總動(dòng)脈，予以診斷性造影。腫瘤供血?jiǎng)用}位置明確后，經(jīng)導(dǎo)管超選擇插入肝動(dòng)脈內(nèi)行灌注化療，待灌注氟尿嘧啶(天津金耀藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020959)750 mg+奧沙利鉑(深圳海王藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031048)150 mg+多柔比星(常州金遠(yuǎn)藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123273)30 mg后，均勻混合奧沙利鉑50 mg+多柔比星10 mg+碘海醇(湖南金健藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20084190)3 mL+碘化油(法國(guó)加柏公司，注冊(cè)證號(hào)H20050307)5 mL，行栓塞處理。需要注意的是，需按患者體重行劑量調(diào)整，部分患者可利用明膠海綿顆粒栓塞劑行栓塞封閉。

表1 兩組患者一般資料比較[(±s)，n(%)]

(二)治療方法 對(duì)照組予以常規(guī)治療(如維生素C、門冬氨酸鉀鎂等)。在此前提下，觀察組予以NAC治療，于TACE術(shù)前3 d至術(shù)后7 d，靜滴NAC(Zambon Italia S.R.L，批準(zhǔn)文號(hào)H20070264)8 g+5%葡萄糖250 mL，1次/d；之后，暫停NAC治療，若肝功能未恢復(fù)至正常狀況，酌情予以維持治療。兩組均持續(xù)治療3周。

三、觀察指標(biāo)

(一)凝血酶原及氧化應(yīng)激指標(biāo) 于TACE術(shù)前1 d及術(shù)后第7 d，采用一次性真空采血管，采集晨肘靜脈血3 mL，以3 000 r/min速度離心10 min，收集上層血清，送至第三方檢驗(yàn)中心(迪安診斷)行DCP、丙二醛(Malonic dialdehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)水平檢測(cè)。

(二)肝功能指標(biāo) 運(yùn)用羅氏Cobas 8000全自動(dòng)生化分析儀及相配套試劑，行TBil、ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶(Aspartate aminotransferase，AST)、清蛋白(Albumin，ALB)檢測(cè)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、 兩組治療前后DCP及氧化應(yīng)激反應(yīng)因子指標(biāo)比較

觀察組治療后DCP、MDA顯著低于治療前及對(duì)照組治療后(P<0.05)，SOD顯著高于治療前及對(duì)照組治療后(P<0.05)，見(jiàn)表2。

二、 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較

觀察組治療后TBil、ALT、AST水平較術(shù)前均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但均顯著低于對(duì)照組治療后(P<0.05)；觀察組治療后ALB較治療前及對(duì)照組治療后均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

討 論

既往文獻(xiàn)顯示，中晚期肝癌患者伴有不同程度的肝功能不全，而TACE術(shù)會(huì)導(dǎo)致肝功能惡化風(fēng)險(xiǎn)增加，其中大約70%的患者存在肝硬化[4]。究其根源，多因TACE屬創(chuàng)傷性手術(shù)，對(duì)肝臟主血管予以栓塞，雖可阻斷腫瘤主要供血，斷絕肝臟腫瘤營(yíng)養(yǎng)，使腫瘤縮小、壞死，但會(huì)斷絕肝臟自身營(yíng)養(yǎng)供給，影響肝臟血液循環(huán)，引起肝功能異常；而基于醫(yī)師操作經(jīng)驗(yàn)和腫瘤血管自身特點(diǎn)(如側(cè)支循環(huán)較多、伴動(dòng)靜脈瘺等)影響，會(huì)導(dǎo)致術(shù)中靶動(dòng)脈超選擇不到位、順流性或反流性誤栓、過(guò)度栓塞等情況的發(fā)生，引起局部組織缺血、缺氧損傷，再加上化療藥物的影響，故肝組織會(huì)出現(xiàn)不同程度的損害。但TACE術(shù)后肝功能損傷具有可逆性，有資料顯示，TACE術(shù)后實(shí)施常規(guī)保肝治療(如維生素C、門冬氨酸鉀鎂等)，對(duì)患者肝功能的恢復(fù)具有重要作用，但效果并不顯著[5]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后DCP、MDA較對(duì)照組低，SOD較對(duì)照組高，提示NAC能減輕TACE肝癌患者脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。DCP為原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌標(biāo)志物，由肝臟合成凝血酶原過(guò)程中前體羧化不完全引起。有資料顯示，原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌患者血清中DCP水平顯著升高，于甲胎蛋白陰性患者中DCP仍有可能上升，與腫瘤血管侵襲、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移等因素有關(guān)[6]。

表2 兩組治療前后DCP及氧化應(yīng)激反應(yīng)因子指標(biāo)比較(±s)

注：與同組治療前比較，#P<0.05

表3 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較(±s)

注：與同組治療前比較，#P<0.05

而NAC為琉醇化合物，亦為細(xì)胞內(nèi)還原性谷胱甘肽前體，于肝臟細(xì)胞中通過(guò)代謝結(jié)合蛋白質(zhì)肽鏈，形成多種代謝產(chǎn)物，聯(lián)合常規(guī)護(hù)肝治療(維生素C、門冬氨酸鉀鎂等)，可抑制肝癌細(xì)胞DCP產(chǎn)生，降低血液中DCP含量，下調(diào)HIF-1α合成，誘導(dǎo)肝癌HepG2細(xì)胞survivin、VEGF表達(dá)受抑，并抑制肝細(xì)胞癌生長(zhǎng)。正常情況下，大多數(shù)體內(nèi)產(chǎn)生自由基由還原性谷胱甘肽消耗，一旦還原性谷胱甘肽產(chǎn)生不足或消耗過(guò)多，會(huì)引起肝細(xì)胞過(guò)氧化損傷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NAC應(yīng)用后，于肝門靜脈血漿中可見(jiàn)分解及氧化的NAC，形成無(wú)機(jī)亞硫酸鹽、半朧氨酸等代謝產(chǎn)物，保護(hù)肝臟[7]。筆者認(rèn)為，NAC毒性小，可增加機(jī)體內(nèi)還原性谷胱甘肽合成酶含量及細(xì)胞內(nèi)還原性谷胱甘肽含量與活性，快速穿過(guò)細(xì)胞膜，于細(xì)胞內(nèi)去乙?；筠D(zhuǎn)變?yōu)榘腚装彼?，而后者屬于體內(nèi)還原性谷胱甘肽生物合成所必需氨基酸，可誘導(dǎo)肝細(xì)胞內(nèi)還原性谷胱甘肽合成，緩解細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化程度，誘導(dǎo)SOD活性增強(qiáng)，降低MDA，促使機(jī)體清除自由基能力增強(qiáng)；并且，NAC結(jié)合氧自由基，產(chǎn)生非酶促反應(yīng)，抗炎作用顯著，可使炎性細(xì)胞因子釋放受抑，緩解機(jī)體炎性損傷，進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)肝細(xì)胞目的。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后TBil、ALT、AST水平較對(duì)照組低，提示NAC能有效改善TACE肝癌患者肝功能。有資料顯示，NAC可糾正庫(kù)普弗細(xì)胞氧化還原失衡，干擾NF-κB p65活化(核易位)，誘導(dǎo)炎性因子(如TNF-α等)基因表達(dá)受抑，從而緩解肝損傷[8]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NAC預(yù)處理能保護(hù)細(xì)菌脂多糖與D-氨基半乳糖所致小鼠急性肝損傷，可能與其抗氧化和抗凋亡作用有關(guān)[9]。NAC于機(jī)體內(nèi)結(jié)合NO，生成亞硝酸基硫醇，誘導(dǎo)收縮微循環(huán)血管擴(kuò)張，調(diào)節(jié)血液對(duì)組織氧輸送及釋放，改善缺氧，預(yù)防肝細(xì)胞壞死。本研究認(rèn)為，NAC通過(guò)促進(jìn)NO與肝臟還原型谷胱甘肽合成，改善TACE肝癌患者肝損傷；另外，NAC能調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞活性，促使T細(xì)胞凋亡受抑，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞IL-2及IL-2 mRNA活性介導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答，改善患者肝細(xì)胞功能，預(yù)防肝損傷。

綜上，NAC對(duì)TACE肝癌患者DCP、TBil、ALT均存在重要影響，值得臨床積極推廣，但因本文樣本量偏少，觀察時(shí)間較短，未涉及NAC對(duì)TACE肝癌患者TNF-α等炎癥指標(biāo)的影響及安全性觀察，故今后仍需深入調(diào)查研究。