郄永強 周會杰

慢性乙型肝炎(CHB)相關(guān)慢加急性肝衰竭(ACLF)是指在慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的急性肝功能失代償。ACLF的發(fā)病機制主要是感染或內(nèi)毒素血癥所致的全身炎性反應(yīng)，從而引發(fā)多器官功能衰竭，在此過程中宿主的免疫機制損傷是重癥化的核心，而病毒復(fù)制是重癥化的關(guān)鍵[1]。研究顯示，輔助性T細胞17(Th17)參與了乙型肝炎重癥化過程[3]。眾所周知，白介素23(IL-23)與Th17的分化具有十分緊密的關(guān)系[4]。本研究通過分析ACLF患者血清IL-23的表達水平與其預(yù)后的關(guān)系，旨在為ACLF的預(yù)后評估提供快速檢測指標。

資料和方法

一、臨床資料

選取我院2016年1月至2018年5月收治的CHB-ACLF患者62例為研究對象。根據(jù)入院后1個月內(nèi)是否死亡分為存活組(n=46)和死亡組(n=16)。

二、納入標準及排除標準

診斷標準：CHB診斷按照《乙型肝炎防治指南(2010年版)》[5]中的相關(guān)診斷標準執(zhí)行，ACLF的診斷依據(jù)《肝衰竭診治指南(2012年版)》[6]中的相關(guān)診斷標準執(zhí)行。納入標準：HBsAg陽性超過6個月；HBeAg陽性或HBeAg陰性；血清ALT持續(xù)或反復(fù)升高；知情同意。排除標準：近6個月內(nèi)曾接受免疫調(diào)節(jié)治療；合并HIV感染、其他肝炎、酒精性肝病、藥物性肝炎、惡性腫瘤、自身免疫性疾病及其他系統(tǒng)嚴重疾病患者。

三、 研究方法

(一) 血清IL-23水平檢測

患者入院當天，采集靜脈血5 ml，EDTA抗凝，離心獲取血清，采用ELISA法，于UniCel DxC 800 Synchron 全自動生化分析系統(tǒng)檢測血清IL-23水平，試劑盒為上海哈靈生物科技有限公司產(chǎn)品。

(二) 其他指標檢測

采用ELISA法檢測血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血清總膽紅素(TBil)、血清白蛋白(Alb)、HBsAg和HBeAg。采用熒光定量聚合酶鏈式反應(yīng)(PCR)檢測HBV DNA定量。

四、 統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、單因素分析

死亡組INR、血清IL-23和MELD評分分別為2.56、192.6 ng/L和36，均明顯高于存活組的1.66、139.8 ng/L和29，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

二、多因素分析

將INR、血清IL-23和MELD評分納入Logistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示，INR、血清IL-23和MELD評分是CHB-ACLF患者預(yù)后獨立影響因素(P<0.05)。見表2。

表1 CHB-ACLF存活與死亡患者基線臨床資料比較

表2 CHB-ACLF患者預(yù)后相關(guān)因素Logistic多因素回歸分析

三、 相關(guān)性分析

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清IL-23與INR(R=0.635)和MELD評分(R=0.539)均呈明顯正相關(guān)性(P<0.05)。見圖1、2。

圖1 血清IL-23與INR的相關(guān)性分析

圖2 血清IL-23與MELD評分的相關(guān)性分析

討 論

CHB-ACLF病情兇險，進展快，多數(shù)患者預(yù)后差，一直是臨床治療的難點。CD4+T細胞已被證實在HBV感染重癥化中扮演重要角色，而Th17作為CD4+T細胞家族的新成員在HBV感染重癥化中的作用也受到廣泛的關(guān)注。

Th17細胞可分泌IL-17、IL-21和IL-22，其分化過程需要3個步驟完成[7]：(1)TGF-β和IL-6啟動初始分化過程；(2)Th17細胞通過其表面的IL-21自分泌環(huán)放大其細胞效應(yīng)；(3)IL-23促進Th17細胞成熟及其表型穩(wěn)定。由此可見，IL-23在Th17細胞的分化過程中發(fā)揮重要作用，因此在許多免疫損傷疾病中IL-23起重要作用。本研究結(jié)果證實血清IL-23是影響CHB-ACLF患者預(yù)后的獨立因素(P<0.05)。鄭建銘等[8]報道稱，血清IL-23持續(xù)高水平預(yù)示CHB-ACLF患者預(yù)后不佳，與本研究結(jié)果一致。IL-23主要由樹突狀細胞和巨噬細胞分泌，而其受體主要分布在自然殺傷細胞、T細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞中。由于巨噬細胞和樹突狀細胞是重要的抗原提呈細胞之一，當病原體微生物與巨噬細胞和樹突狀細胞的Toll樣受體(TLR)結(jié)合后，可激活相應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進產(chǎn)生IL-12和IL-23。當CHB患者進展為ACLF時，HBV復(fù)制是ACLF發(fā)生的關(guān)鍵所在，此時HBV刺激巨噬細胞和樹突狀細胞分泌IL-23，表現(xiàn)為血清IL-23水平上升，其水平越高預(yù)示著病情越重，可能是造成患者預(yù)后不佳的原因所在。

INR是一種常規(guī)的實驗室凝血功能檢測指標，具有很好的普及性和可操作性。MELD評分是由Kamath等于2001年提出的一種新式評分體系，被廣泛用于終末期肝病患者的病情評估預(yù)后判斷中，可有效預(yù)測終末期肝病患者的死亡危險性[9]。本研究結(jié)果表明，死亡CHB-ACLF患者INR和MELD評分明顯高于存活患者。因此，INR和MELD評分可有效預(yù)測CHB-ACLF患者預(yù)后。既往研究表明，雖然MELD評分與終末期肝病的預(yù)后相關(guān)，但其靈敏度并不高[10]。本研究還發(fā)現(xiàn)，血清IL-23與INR(R=0.635)和MELD評分(R=0.539)均呈明顯正相關(guān)性(P<0.05)。故認為，檢測IL-23、INR，并進行MELD評分有助于CHB-ACLF患者的預(yù)后判斷。