劉曉超 陳志娟 何創(chuàng)業(yè)

原發(fā)性肝癌是一種發(fā)病率高、預(yù)后差的惡性腫瘤，且由于肝癌癥狀隱匿，潛伏期長，絕大多數(shù)患者在確診時(shí)已達(dá)中晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)。索拉菲尼是一種多激酶抑制劑，具有抑制腫瘤血管新生及腫瘤細(xì)胞繁殖的作用，可用于治療晚期肝癌[1]。然而由于肝癌，肝硬化患者肝組織已經(jīng)纖維化，肝內(nèi)細(xì)胞缺氧，缺氧對(duì)腫瘤發(fā)展有益，影響了索拉非尼的藥效發(fā)揮[2-3]。而在部分研究中，得出索拉非尼改善不能手術(shù)切除肝癌患者生存率的結(jié)論[4]。因此，對(duì)使用索拉非尼患者個(gè)體進(jìn)行有效預(yù)測顯得極為重要[9]。

研究表明，肝癌患者血清乳酸脫氫酶(LDH)水平與反映腫瘤侵襲性和肝纖維化程度相關(guān)，血清LDH水平可反映腫瘤內(nèi)缺氧程度[5]，因此推測血清LDH水平有望成為腫瘤的預(yù)測因素。最近，faloppi等[6]認(rèn)為血清LDH水平是評(píng)價(jià)索拉非尼治療肝癌患者預(yù)后的一個(gè)有用參數(shù)。此外，LDH對(duì)使用索拉非尼的直腸癌、小細(xì)胞肺癌和胰腺癌患者亦具有相似的預(yù)測作用[7-8]。然而，Sacco等[9]發(fā)現(xiàn)基線LDH水平與索拉非尼治療的肝癌患者預(yù)后無相關(guān)性。針對(duì)這些有爭議的結(jié)果目前還未得到清楚的解釋。

本研究旨在探討采用索拉非尼治療的肝癌患者臨床結(jié)局和安全性與血清LDH之間的關(guān)系，為臨床上早期預(yù)測索拉非尼治療肝癌患者預(yù)后提供依據(jù)，有利于優(yōu)化臨床決策。

資料和方法

一、病例資料

選擇2011 年1月至2014年12月我院住院的經(jīng)射頻消融治療的肝癌患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理檢查，符合原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)Karnofsky評(píng)分60分以上，預(yù)計(jì)生存期2年以上；(3)年齡大于18歲小于80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝性腦病、肝昏迷、曲張靜脈出血；(2)嚴(yán)重肝腎功能異常、凝血功能障礙；(3)白細(xì)胞嚴(yán)重降低(<3.0×109/L)或嚴(yán)重貧血(血紅蛋白<90 g/L)；(4)轉(zhuǎn)移性肝癌、肝硬化、膽管細(xì)胞癌、混合型肝癌。

二、治療方案

患者第1次射頻消融治療后1周開始口服索拉非尼(拜耳藥業(yè))，起始劑量為每次400 mg，2次/d，一個(gè)療程4周，共進(jìn)行6個(gè)療程。每療程開始前檢查患者生命體征、血常規(guī)、肝腎功能，影像學(xué)檢查評(píng)估腫瘤狀態(tài)等，如出現(xiàn)不良反應(yīng)則藥量減半或暫停用藥，待不良反應(yīng)減輕后恢復(fù)初始劑量，若無不良反應(yīng)出現(xiàn)則長期維持。

三、觀察指標(biāo)及療效判定

疾病無進(jìn)展生存時(shí)間(Progress Free Survival, PFS)：患者從接受治療開始，到觀察到腫瘤復(fù)發(fā)或者發(fā)生死亡的時(shí)間。完全緩解(complete response, CR)：所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周。部分緩解(partial response, PR) ：靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周。疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)：靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD。疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶?？陀^有效率(Overall Response Rate, ORR) = CR + PR。臨床獲益率(Clinical remission rate, CBR) = CR + PR+SD。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用使用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，兩組之間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率(%)表示，兩組之間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 方法分析中位疾病進(jìn)展時(shí)間，log-rank檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者臨床資料比較

共納入81例患者，根據(jù)LDH水平將其分為高LDH組與正常LDH組，LDH分別為(301.5±27.4) IU/L和(195.9±18.3) IU/L。高LDH組共41例，其中男性30例(73.17%)，女性11例(26.83%)；正常LDH組共40人，其中男性32例(80.00%)，女性8例(20.00%)。兩組年齡、性別構(gòu)成比、白蛋白、膽紅素、AST、ALT、LDH、ALP等指標(biāo)相比均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

注：*為與正常組相比P<0.05

二、疾病無進(jìn)展生存期

接受索拉非尼治療的患者整體中位生存時(shí)間為16周，95%CI為10.12～21.88周。其中高LDH組中位生存時(shí)間為20周，95%CI為14.98～25.02周，正常LDH組中位生存時(shí)間為16周，95%CI為11.54～20.46周。Log-rank 檢驗(yàn)P=0.032，風(fēng)險(xiǎn)比為2.79，95%CI為1.62～3.60。(圖1)

三、臨床療效

高LDH組患者中共有14例達(dá)到客觀有效，比例為34.15%；共有24例患者達(dá)到臨床獲益，比例為58.54%。正常LDH組患者中共有13例達(dá)到客觀有效，比例為32.50%；共有22例患者達(dá)到臨床獲益，比例為55.00%，高LDH組患者臨床獲益顯著高于正常LDH組，詳見表2。

圖1 A：接受索拉非尼治療后患者的整體PFS，B：不同LDH水平患者的PFS

表2 臨床療效

注：*為與對(duì)照組相比，P<0.05

四、不良反應(yīng)

高LDH組惡心/嘔吐的發(fā)生率為15(36.59%)，發(fā)熱/乏力的發(fā)生率為20(48.78%)，腹瀉的發(fā)生率為10(24.39%)，白細(xì)胞減少的發(fā)生率為0(0%)，血小板減少的發(fā)生率為0(0%)，皮疹的發(fā)生率為13(31.71%)，肝功能損害的發(fā)生率為7(17.07%)。其中發(fā)熱/乏力，白細(xì)胞減少與血小板減少等不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相比顯著降低。

討 論

本研究結(jié)果顯示，接受索拉非尼治療的患者整體中位生存時(shí)間為16周，95%CI為10.12～21.88周。其中高LDH組中位生存時(shí)間為20周，95%CI為14.98～25.02周，正常LDH組中位生存時(shí)間為16周，95%CI為11.54～20.46周。Log-rank 檢驗(yàn)P=0.032，風(fēng)險(xiǎn)比為2.79，95%CI為1.62～3.60(圖1)，說明兩者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且高LDH患者在同一時(shí)間達(dá)到終點(diǎn)事件的概率較正常組低2.79倍。

此外高LDH組患者中共有14例達(dá)到客觀有效，比例為34.15%；共有24例患者達(dá)到臨床獲益，比例為58.54%高于正常LDH組(表2)，說明高LDH組患者有更好的臨床結(jié)局。在不良反應(yīng)中，高LDH組其中發(fā)熱/乏力，白細(xì)胞減少與血小板減少等不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相比顯著降低，尤其在白細(xì)胞減少與血小板減少嚴(yán)重不良反應(yīng)上，高LDH組的發(fā)生率均為0%，說明高LDH水平能夠抵消部分索拉非尼帶來的不良反應(yīng)，提高用藥的安全性。

LDH在組織中廣泛存在，與肝組織纖維化與缺氧相關(guān)，而缺氧對(duì)于索拉非尼的療效具有限制作用[5]。血清LDH水平是評(píng)價(jià)索拉非尼治療肝癌患者預(yù)后的一個(gè)有用參數(shù)[6]，而另外的研究則得出了相反的結(jié)論[9]。本研究卻顯示高水平的LDH能提高索拉非尼治療肝癌患者的效果與安全性，但具體機(jī)制值得進(jìn)一步研究證實(shí)。