白蕭蕭 東冰 高紅艷 徐光華

慢性HBV感染自然史是一個(gè)動(dòng)態(tài)演變過(guò)程，2017版EASL指南[1]將其分為HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染期、HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝期、HBeAg陰性慢性HBV感染期(免疫控制)、HBeAg陰性慢性乙肝期(免疫逃逸)、HBsAg陰性期。免疫控制的特征為血清 HBeAg 陰性、抗-HBe 陽(yáng)性、HBcAb陽(yáng)性，HBV DNA 水平低或檢測(cè)不到，一般<2 000 IU/mL，ALT正常，但部分此期患者HBV DNA水平超過(guò)2 000 IU/mL(通常低于20 000 IU/mL)伴有ALT水平持續(xù)正常，肝組織學(xué)無(wú)炎癥或僅有輕度炎癥。免疫逃逸的特征為血清 HBeAg 陰性、抗-HBe 陽(yáng)性、HBcAb陽(yáng)性，HBV DNA 水平>2 000 IU/mL，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，肝組織學(xué)表現(xiàn)為中至重度炎癥、纖維化。

肝活檢為判定慢性HBV感染者自然史分期的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其有創(chuàng)性，臨床上并非所有患者都愿意行此檢查。但慢性HBV感染者HBV DNA水平并沒(méi)有明確的界限，臨床診療中很難把握，ALT水平可能受到其他許多非HBV因素的影響，這就導(dǎo)致了誤判的出現(xiàn)，包括免疫控制與免疫逃逸的誤判[2-3]。一經(jīng)誤判，治療方案即出現(xiàn)偏差，耐藥、疾病快速進(jìn)展等不良后果將接踵而至。本研究擬對(duì)延安大學(xué)219例判定為免疫控制及免疫逃逸且均經(jīng)肝活檢的慢性HBV感染者進(jìn)行分析，比較有或無(wú)肝活檢時(shí)兩者診斷準(zhǔn)確率的差別。

資料和方法

一、數(shù)據(jù)來(lái)源

本研究對(duì)象來(lái)自延安大學(xué)附屬醫(yī)院感染科，均為2016年1月至2018年1月219例免疫控制與免疫逃逸患者，并排除HAV、HCV、HDV、HEV 感染，排除脂肪肝、酒精性肝炎、藥物性肝損傷等肝疾病，且均經(jīng)患者知情同意后經(jīng)肝活檢，均明確了炎癥活動(dòng)度及肝纖維化分期。

二、血清學(xué)檢測(cè)

采用德國(guó)羅氏公司的全自動(dòng)生化分析儀，并遵循IFCC法測(cè)定肝功能指標(biāo)。采用美國(guó)雅培Architect m2000sp和Architect m2000rt儀器，結(jié)合PCR和實(shí)時(shí)熒光探測(cè)雜交技術(shù)對(duì)血清HBV DNA進(jìn)行定量檢測(cè)(下限為10 IU/mL)。采用美國(guó)雅培Architect i2000SR免疫檢測(cè)系統(tǒng)，應(yīng)用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)技術(shù)對(duì)HBV-M進(jìn)行定量檢測(cè)。

三、病理學(xué)檢查

所有患者均在B超定位下，選用美國(guó)Bard公司活檢槍及16G一次性活檢針快速穿出長(zhǎng)約1.5 cm肝臟組織兩條，經(jīng)40 g/L甲醛固定、石蠟包埋、切片、HE染色、Masson染色，由兩名病理科資深醫(yī)生獨(dú)立閱片。肝組織病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)際上常用的Metavir評(píng)分系統(tǒng)，即炎癥活動(dòng)度分級(jí)A0～A3、纖維化分期F0～F4。

四、免疫控制與免疫逃逸界定

將HBsAg陽(yáng)性、HBeAb陽(yáng)性、HBcAb陽(yáng)性，ALT處于正常范圍(ALT≤40 IU/L),HBV DNA≤2000 IU/mL,肝組織炎癥活動(dòng)度A<2和纖維化F<2界定為免疫控制。將HBsAg陽(yáng)性、抗-HBe陽(yáng)性、HBcAb陽(yáng)性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常(ALT>40 IU/L)，HBV DNA>2000 IU/mL，肝組織炎癥活動(dòng)度A≥2或纖維化F≥2界定為免疫逃逸。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布數(shù)據(jù)用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)(M)和四分位數(shù)間距(P25～P75)表示。分析無(wú)肝活檢時(shí)血清學(xué)及生化學(xué)標(biāo)志物診斷免疫狀態(tài)的靈敏度、特異度、誤診率、漏診率，并計(jì)算診斷指數(shù)及Youden指數(shù)，判斷血清學(xué)及生化學(xué)的診斷效能及準(zhǔn)確性。靈敏度又稱為真陽(yáng)性率，定義為實(shí)際患病且被診斷為陽(yáng)性的百分率，即在金標(biāo)準(zhǔn)診斷的全部陽(yáng)性病例中，診斷性實(shí)驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性的病例所占的比例。 特異度也稱為真陰性率，定義為實(shí)際未患病且被診斷為陰性的百分率，即在金標(biāo)準(zhǔn)診斷的全部無(wú)病病例中，診斷性實(shí)驗(yàn)結(jié)果為陰性的受試者所占的比例。 漏診率 =1-靈敏度，誤診率 =1-特異度。診斷指數(shù)是靈敏度與特異度之和，值越大，診斷效能越好，一般診斷效能>170%診斷效能才好。Youden指數(shù)是診斷試驗(yàn)中靈敏度和特異度之和減去基數(shù)1，表示診斷試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)真正的患者和非患者的總能力，取值范圍在(-1，+1)之間，其絕對(duì)值越接近于1，診斷準(zhǔn)確性越好。

結(jié) 果

一、研究對(duì)象的一般情況

納入的219例慢性HBV感染者中，經(jīng)肝活檢確診的免疫控制HBV感染者有121例，免疫逃逸HBV感染者有98例，兩組患者基本特征見(jiàn)表。

二、無(wú)肝活檢判別免疫狀態(tài)的準(zhǔn)確度

兩組“小三陽(yáng)”慢性HBV感染者在無(wú)肝活檢時(shí)，免疫控制組屬于真正免疫控制患者有74例，誤判的有47例，免疫逃逸組，屬于真正免疫逃逸患者有49例，誤判的有49例。本隊(duì)列在無(wú)肝活檢情況下免疫控制組的診斷靈敏度為 61.2%(74/121)，特異度為50%，誤診率為50%(49/98)，漏診率為38.8%，診斷指數(shù)=1.11，Youden指數(shù)=0.11；免疫逃逸組的診斷靈敏度為 50%(49/98)，特異度為61.2%，誤診率為38.8%(47/121)，漏診率為50%，診斷指數(shù)=1.11，Youden指數(shù)=0.11。

表1 兩組“小三陽(yáng)”慢性HBV感染者的基本特征

討 論

由本研究結(jié)果可知免疫控制與免疫逃逸患者年齡均在40歲左右，主體為中年患者。兩組患者HBsAg、白蛋白、總膽紅素、甲胎球蛋白水平均較相近，且漏診率與誤診率均較高。由此說(shuō)明臨床上免疫控制組與免疫逃逸組極易發(fā)生誤判，且誤判率較高。目前國(guó)內(nèi)外最新指南[1，4-6]均指出，免疫控制與免疫逃逸的臨床處理方法完全不同。

因肝活檢為一項(xiàng)有創(chuàng)性檢查，許多患者不愿意接受。而目前臨床尚無(wú)特異性血清學(xué)標(biāo)志物對(duì)免疫控制與免疫逃逸進(jìn)行準(zhǔn)確判別[7-8]。臨床醫(yī)生只能綜合病毒學(xué)、生化學(xué)、影像學(xué)[9]來(lái)判斷患者的免疫狀態(tài)。因此，提醒我們有些治療失敗因素中是否存在免疫狀態(tài)的誤判因素。

若不進(jìn)行肝穿刺檢查，極易發(fā)生免疫控制與免疫逃逸的誤判。故在臨床實(shí)踐中，肝穿刺檢查至關(guān)重要，但此檢查為有創(chuàng)檢查。無(wú)創(chuàng)免疫狀態(tài)診斷模型的出現(xiàn)將為臨床醫(yī)生提供可靠、方便的診療手段，也可為患者減輕痛苦、創(chuàng)傷與醫(yī)療負(fù)擔(dān)，未來(lái)可加強(qiáng)此方向的研究。本研究?jī)H來(lái)源于延安大學(xué)附屬醫(yī)院一個(gè)肝病中心，尚需大量樣本進(jìn)行驗(yàn)證。