韓琳 楊曌 梁慶升 黃昂 孫穎 鄒正升

藥物性肝損傷(Drug-induced liver injury,DILI)是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷，嚴重者會導致肝功能衰竭甚至死亡[1-3]。藥物性肝衰竭(Drug-induced liver failure,DILF)預后差，病死率高，是臨床肝病科、消化科及感染科醫(yī)生經(jīng)常面臨的難題?，F(xiàn)對DILF患者臨床特征及預后進行分析。

資料和方法

一、臨床資料

選擇解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心2016年4月至2018年3月收治的DILF患者100例，診斷標準參考2015年中華醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝病學組發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》[1]以及2012年中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組發(fā)布的《肝衰竭診治指南》[2]，排除病毒性、酒精性、自身免疫性、膽汁淤積性肝病及惡性腫瘤等。100例DILF患者的RUCAM評分均≥6分，其中18例患者住院期間曾行肝活組織檢查，1例患者死亡后進行肝組織病理檢查。

二、療效判定標準

1.臨床治愈：臨床癥狀消失，黃疸消退；肝功能指標基本恢復正常；PTA或INR恢復正常。

2.臨床好轉：臨床癥狀明顯好轉，肝性腦病消失，黃疽、腹水明顯消退；肝功能指標明顯好轉(TBil降至正常的20%以下，PTA>40%或INR<1.6)。

3.治療無效：癥狀、體征無改善，肝功能、PTA無明顯改善或加重，其中自動出院判為無效。

4.死亡：住院期間死亡。

三、研究內容

通過查閱電子病歷的方法，對所有患者的一般資料、基礎疾病、導致DILI藥物使用情況、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、并發(fā)癥及預后轉歸進行詳細記錄。

四、統(tǒng)計學處理

結 果

一、一般資料

100例DILF患者中，男性38例，女性62例。平均年齡(47.5±16.7)歲，其中0～20歲5例，21～40歲30例，41～60歲42例，61～80歲21例， ≥81歲2例。

二、潛伏期

100例DILF患者中用藥后最短2 d發(fā)病，平均82.2 d，其中潛伏期11～60 d共63例。

三、導致DILF的藥物種類

因患有基礎疾病服用藥物而導致DILF的情況較為普遍，以治療感染性疾病(結核病除外)、皮膚病及結核病導致的DILF最為常見，分別占31.0%、11.5%、10.6%，DILF還可見于因治療骨病、消化系統(tǒng)疾病、甲狀腺疾病，其構成比分別為7.1%、6.2%、5.3%；構成比低于5%的有精神系統(tǒng)疾病、糖尿病、風濕及結締組織病、前列腺疾病、婦科疾病、血液系統(tǒng)疾病，治療其他基礎疾病發(fā)生DILF的構成比占13.3%。

100例DILF患者中，使用中藥湯劑、解熱鎮(zhèn)痛藥及中成藥的構成比分別為24.7%、19.5%、17.5%，占DILF的前三位。而其他抗菌藥物、抗結核藥物、免疫抑制劑也是導致DILF的常見原因，此外服用保健品、神經(jīng)用藥、降糖藥物、抗甲狀腺藥物、驅蟲藥、降脂藥、及其他藥品等也可導致DILF。見表1。

四、DILF分類及分型與預后關系

根據(jù)國際醫(yī)學組織理事會規(guī)定的DILI判斷標準，100例DILF患者中，表現(xiàn)為肝細胞損傷型63例，膽汁淤積型12例，混合型23例，肝血管損傷型2例。急性肝衰竭20例，亞急性肝衰竭57例，慢加急性肝衰竭22例，慢性肝衰竭1例。急性肝衰竭患者較亞急性肝衰竭患者預后差，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.023)，其他均差異無統(tǒng)計學意義。

五、實驗室指標與預后關系

DIIF的臨床表現(xiàn)與其他病因引起的肝損傷相比無特殊性。從患者實驗室指標與預后關系可以得出，治愈或好轉組的AST、TBil、GGT、INR、AMMO明顯低于無效或死亡組，Alb、PTA、TBA、TC、PLT明顯高于無效或死亡組，差異均有統(tǒng)計學意義。見表2。

表1 100例DILF患者用藥情況

表2 100例DILF患者治愈或好轉組與無效或死亡組實驗室指標比較

六、并發(fā)癥與預后

DILF患者住院期間可發(fā)生多種并發(fā)癥，其中發(fā)生率前三位的分別是胸腹水(80例，24.8%)、低鈉血癥(62例，19.2%)、感染(60例，18.6%)。其余并發(fā)癥還包括肝性腦病(13.3%)、肝腎綜合征(12.4%)、休克(5.3%)、出血(3.7%)、腦水腫(2.8%)等。治療有效組低鈉血癥、感染、肝性腦病、肝腎綜合征、休克、出血的發(fā)生率明顯低于無效組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。100例患者臨床治愈11例，臨床好轉37例，治療無效44例，死亡8例。

討 論

近年來,隨著人民生活水平以及對健康的追求逐漸提高，新藥不斷開發(fā)，藥物導致的肝損傷發(fā)生率逐年遞增，已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性[4]。DILI在因肝病就診的患者中比例也越來越高[5]，2002年法國報道了以人群為基礎的前瞻性研究表明，每年DILI發(fā)病率13.9/10萬[6]。2013年冰島開展的面向全體居民的前瞻性研究表明，DILI發(fā)生率為19.1/10萬[7]。在美國，DILI已成為ALF最常見的病因,約占60%[8]。在我國，DILF也成為導致SALF原因的第一位(29.15%)，ALF原因的第三位(17.95%)[9]。

DILI與環(huán)境、藥物和宿主(遺傳、環(huán)境、年齡、性別、免疫、基礎疾病)等因素相關。本研究中患者年齡以21到60歲居多，有年輕化趨勢。因此需加強對年輕人的規(guī)范用藥及用藥期間肝功能監(jiān)測。本研究中女性患者占比大，但也有統(tǒng)計顯示男女性別并無差異[10]。DILF的潛伏期差異很大，與藥物的種類及劑量相關，一些患者有臨床表現(xiàn)時已發(fā)展為肝硬化。

本研究中，22%的DILF患者因治療皮膚病或結核病而出現(xiàn)肝損傷。一些患者出現(xiàn)臨床癥狀時已發(fā)展為肝硬化，喪失了最佳干預治療時機。因此在治療慢性病過程中需定期檢測肝功能。服藥種類以中藥及中成藥居多，與文獻報道[11-12]一致。我國HepaTox網(wǎng)站(http：//www.hepatox.org)記錄了76種單味中草藥和11種復方制劑存在肝毒性[13]。本研究中，中藥及中成藥的使用涉及心血管、皮膚、內分泌、胃腸、婦科、骨科等多個?？萍膊?。 2例患者因服用土三七導致DILF，服藥2年后發(fā)病，潛伏期長，表現(xiàn)為肝血管損傷型和亞急性肝衰竭，最終死亡。土三七含有不飽和吡咯雙烷類生物堿，在細胞色素P450的作用下，轉化為不穩(wěn)定的吡咯代謝物，與核酸、蛋白質等發(fā)生烷基化作用形成結合吡咯或蛋白加合物而致細胞凋亡或死亡[14]。

何首烏是常用的滋補佳品，其含有二苯乙烯類、蒽醌類、苷類、黃酮類、磷脂類和其他化合物等102種成分，近些年藥物健康管理局和中國食品與藥品管理局報道了何首烏的肝毒性，致肝損傷的可能物質為鞣質及蒽醌類成分，此外，劑量、炮制不當、配伍、個體差異也是導致肝損傷原因之一[15]。本研究中有2例患者服用何首烏或其制劑，均服用1個月以上發(fā)病，表現(xiàn)為肝細胞損傷型，最終治療無效。

解熱鎮(zhèn)痛藥中APAP是引起DILI的常見藥物，也是引起固有型DILI的典型代表藥物，其引起的肝損害為劑量依賴型，病理以肝小葉迅速壞死為主[16]。在歐洲，對乙酰氨基酚是導致DILF的主要原因。

在冰島[7]和西班牙[17]的前瞻性研究中，阿莫西林克拉維酸是最常見引起DILI的藥物，而國內大部分研究結果顯示，該藥仍位于中藥以及抗結核藥之后。有研究表明，阿莫西林克拉維酸引起的肝損傷易導致慢性化[18]。

本研究中近半數(shù)患者聯(lián)合使用多種類型藥物，多種潛在肝毒性藥物聯(lián)用可增加DILI發(fā)生率，藥物間相互作用，與蛋白質親合力較大的藥物可將另一親合力小的藥物自結合狀態(tài)置換出來，使后一藥物的游離濃度相對增高，從而可能增加不良反應的發(fā)生率及其嚴重程度[19，20]。

在本研究中，DILF的受損靶細胞分型以肝細胞損傷型為主，病程以急性、亞急性為主，急性肝衰竭無效或死亡率明顯高于亞急性肝衰竭。

DILF的臨床表現(xiàn)與其他原因導致的肝衰竭相似。而肝功能指標治愈或好轉組與無效或死亡組比較差異有統(tǒng)計學意義，對預后的判斷具有重要意義，也提示臨床醫(yī)生密切監(jiān)測肝功能相關指標，及時控制相應指標異常有改善預后的積極意義。國外研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-122、HMGB-1、CK18等一些新型標志物較ALT及INR的準確性及靈敏性更高[21]，但仍處于實驗階段，是否有臨床意義有待進一步研究。

本研究中，前三位并發(fā)癥為胸腹水、低鈉血癥、感染，低鈉血癥、感染、肝性腦病、肝腎綜合征、休克、出血與預后不良有相關性。因此有效預防并發(fā)癥對改善預后有重要意義[22]。

DILF起病急，進展快，診斷難，治療難度大，預后較差。本研究中無效或死亡率達52%，治愈或好轉的病例中也有一部分慢性化。DILF患者肝移植后生存率較高，可達60%～90%[23]。本研究中，有1例患者接受了肝移植，但因術前肺部感染，術后細菌入血導致膿毒血癥，最終因多器官功能衰竭死亡。提示在合并感染時謹慎評估肝移植指征，術后應加強抗感染及各項指標監(jiān)測。

綜上所述，DILF起病急，主要表現(xiàn)為急性、亞急性肝衰竭，發(fā)病有年輕化趨勢，需加強大眾對藥物規(guī)范使用知識的普及，加強對中藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素等的管控，合理聯(lián)合用藥，避免藥物濫用、擅用。用藥過程需密切監(jiān)測肝功能相關指標。DILF預后不良，進展快，治愈或好轉率低，臨床工作中需認真采集用藥史，盡量早期診斷及干預治療，及時停用可疑藥物，積極防治并發(fā)癥，對改善預后有積極意義。