石 林，黎 昀，盧放根，張 潔

（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院消化內(nèi)科，湖南長(zhǎng)沙410011）

冠心病已位于全球單病種死因的第一位［1］。全球近60%的冠心病負(fù)擔(dān)發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家，而且在發(fā)展中國(guó)家，其患病率和死亡率還在不斷上升［2-3］。在中國(guó)，冠心病已成為威脅國(guó)人生命的首要病因［4］。雖然抗血小板藥物的應(yīng)用降低了死亡率，但也帶來了常見的副作用，比如消化道出血。冠心病合并消化道出血進(jìn)一步增加了患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，包括出血后心血管不良事件的發(fā)生。歐洲一項(xiàng)納入6 212人的研究指出，冠脈介入術(shù)后隨訪1年消化道出血率超過30%［5］。此外，消化道出血也是冠心病患者發(fā)生心肌梗死，甚至死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床上常用AIMS65，Glasgow-Blatchford（GBS）、Rockall評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估出血病人的病情。三者各有特點(diǎn)，GBS評(píng)分在預(yù)測(cè)急診介入治療、輸血、死亡、再出血有優(yōu)勢(shì)［6-8］。AIMS65評(píng)分在預(yù)測(cè)死亡、急診治療及篩選高危病人與GBS相差不大［9］?，F(xiàn)有的評(píng)分系統(tǒng)專注于研究患者就診時(shí)或住院期間的輸血率、死亡率、再出血率等短期情況。且這些評(píng)分系統(tǒng)并非針對(duì)冠心病患者。此外，目前尚未有這些評(píng)分系統(tǒng)（GBS、AIMS65、Rockall等）可以預(yù)測(cè)冠心病患者出血1～2年后發(fā)生不良心血管發(fā)生事件的報(bào)道。因此，本研究的目的在于評(píng)價(jià)GBS評(píng)分系統(tǒng)及AIMS65評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)冠心病患者消化道出血后不良心血管事件發(fā)生的效能，并分析出血后發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)因素。

1 材料與方法

1.1 患病人群

選取2014年1月至2016年7月因消化道出血于中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院就診的冠心病患者，并對(duì)臨床資料進(jìn)行回顧性的收集及分析。主要臨床表現(xiàn)為嘔血、黑便、便血、貧血。本研究已經(jīng)過我院倫理委員會(huì)批復(fù)同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于18歲，有詳實(shí)的臨床資料。②已確診的冠心病合并消化道出血的病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有嚴(yán)重肝病、肝硬化或已確診或臨床高度懷疑食管胃底靜脈曲張的患者。②住院期間確診腫瘤或隨訪中發(fā)現(xiàn)腫瘤的患者。③全身系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的出血。④住院期間死亡的患者或隨訪時(shí)因非心源性因素死亡的患者。

1.3 方法

1.3.1 收集資料 對(duì)患者入院后的臨床表現(xiàn)，如首次實(shí)驗(yàn)室檢查如血常規(guī)、肝腎功能電解質(zhì)、高血壓等既往病史、出血GBS評(píng)分及AIMS65評(píng)分、輸血、院內(nèi)再出血情況、再次使用抗凝或抗血小板藥物時(shí)機(jī)等進(jìn)行收集歸納。隨訪結(jié)束至2017年7月。

1.3.2 AIMS65評(píng)分系統(tǒng) AIMS65評(píng)分系統(tǒng)：血漿白蛋白＜3 g/dL、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）＞1.5、收縮壓＜90 mmHg、神志改變以及年齡＞65歲者各積1分，分值越高說明患者消化道出血越重。

1.3.3 GBS評(píng)分系統(tǒng) 根據(jù)患者的性別、SBP、血紅蛋白、脈搏、血尿素氮、黑便、暈厥、肝臟疾病、心力衰竭等對(duì)患者危險(xiǎn)程度進(jìn)行評(píng)分（表1）。

表1 Glasgow-Blatchford評(píng)分詳細(xì)項(xiàng)目Table 1 The detailed information of Glasgow-Blatchford system

1.3.4 評(píng)分分級(jí) 首先對(duì)219名患者分別進(jìn)行GBS評(píng)分及AIMS65評(píng)分，將GBS評(píng)分≥9分，列為高危組，＜9分為低危組。將AIMS65評(píng)分≥2分，列為高危組，＜2分，列為低危組。隨訪至2017年7月截止。之后分別對(duì)GBS評(píng)分及AIMS65評(píng)分進(jìn)行ROC曲線分析，并計(jì)算曲線下面積，比較兩種評(píng)價(jià)系統(tǒng)的預(yù)測(cè)出院后不良心血管事件的能力。

1.3.5 危險(xiǎn)因素分析 隨訪結(jié)束時(shí)，將患者分為發(fā)生心血管不良事件組（陽性組）與未發(fā)生組（陰性組），并將兩組患者的性別、年齡、既往病史、2種評(píng)分系統(tǒng)得分、血紅蛋白、尿素氮、輸血治療、院內(nèi)再出血、出院后再服用抗血小板及抗凝藥時(shí)間進(jìn)行單因素Logistic分析，因受限于樣本量，遂將P＜0.1或具有臨床意義而無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素逐步logistic回歸分析，多因素分析中P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.3.6 觀察指標(biāo)及定義 主要參考2015年Martínez-Cara 等的研究［8］。①院內(nèi)再出血定義為：住院期間發(fā)生嘔血、黑便、便血并有血紅蛋白下降，伴或不伴休克。②心血管不良事件定義為出現(xiàn)以下任何一項(xiàng)或多項(xiàng)事件：患者因再發(fā)心絞痛、非致死性心梗、心力衰竭和中風(fēng)而去門診就診或住院和因心臟疾病而導(dǎo)致的死亡。③住院期間的心絞痛等心血管不良事件的診斷由患者癥狀及BNP水平、心電圖、心肌酶等結(jié)果由心內(nèi)科醫(yī)生作出診斷。

1.3.7 統(tǒng)計(jì)分析 所有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)由Stata14.0軟件完成。計(jì)量資料正態(tài)分布數(shù)據(jù)由均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，定性資料由率表示。定性變量的比較采用卡方檢驗(yàn)。計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)。分別計(jì)算GBS評(píng)分及AIMS65評(píng)分的ROC曲線下面積，當(dāng)AUC≥0.7時(shí)評(píng)分系統(tǒng)的準(zhǔn)確度良好，AUC越接近于1，該評(píng)分系統(tǒng)的參考價(jià)值越大。并對(duì)發(fā)生及未發(fā)生不良心血管事件的患者的臨床資料進(jìn)行多元Logistic回歸分析尋找心血管不良事件危險(xiǎn)因素。P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2.1.1 入選患者一般情況 研究開始時(shí)共納入246位病人，在隨訪中無法聯(lián)系的有22人，5人臨床資料不完整或并發(fā)惡性腫瘤而剔除。失訪率約9%。最終納入研究共219人，其中男性150人，女性69人，平均年齡72歲，年齡跨度為38～93歲。其中上消化道出血197人，下消化道出血22人，合并有高血壓患者141人（64%），糖尿病患者66人（30%），有陳舊性心肌梗死24人（10.9%），既往行PCI術(shù)30人。其中189位患者使用阿司匹林，其中55人為雙抗方案（阿司匹林及氯吡格雷聯(lián)用），15人使用華法林抗凝治療，其余病人入院前未采用任何抗血小板或抗凝藥物。所有病人中無接受雙抗血小板加抗凝患者。219人全部使用了質(zhì)子原抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）藥物并且在住院期間均未服用阿司匹林或氯吡格雷等抗栓藥物，出院后所有患者陸續(xù)服用阿司匹林或氯吡格雷。在219位病人里，20人接受膠囊鏡檢查，165人接受胃鏡檢查，14人接受腸鏡檢查。在接受內(nèi)鏡檢查的病人里有140人發(fā)現(xiàn)有胃或十二指腸潰瘍，22人有胃粘膜損傷，8人發(fā)現(xiàn)結(jié)腸粘膜潰瘍出血，3人結(jié)腸血管畸形出血，12人小腸血管畸形出血。消化道出血病因主要為抗血小板（189人）或抗凝藥物（15人）所致消化道出血，少部分人為血管畸形引起的出血（15人）。所有病人出院前未解黑便且連續(xù)兩次大便隱血試驗(yàn)陰性。其余一般情況詳見表2。

2.1.2 隨訪時(shí)間及結(jié)局 隨訪時(shí)間至2017年7月止，平均隨訪時(shí)間14.7個(gè)月，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間23.3個(gè)月，最短7個(gè)月。心血管不良事件截至隨訪時(shí)共有70人（31.9%）發(fā)生結(jié)局事件，其中57人因心絞痛于門診就診或住院接受治療，8人發(fā)生心房顫動(dòng)，2人新發(fā)心肌梗死，1人腦梗死。

2.2 結(jié)局事件

2.2.1 評(píng)分系統(tǒng)分析 GBS評(píng)分與AIMS65評(píng)分對(duì)219名患者進(jìn)行兩種評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分后，根據(jù)Stata軟件計(jì)算兩組ROC曲線圖（圖1）。由圖中可見，GBS評(píng)分系統(tǒng)曲線下面積為0.51（P=0.039），AIMS65評(píng)分系統(tǒng)曲線下面積為0.59（P=0.035），曲線下面積均在0.5～0.6之間（表3）。

2.2.2 Logistic分析 單因素Logistic分析中年齡、糖尿病、既往心梗、血紅蛋白濃度、住院期間是否使用PPI、輸血具有意義（P＜0.05）。而性別、兩種評(píng)分系統(tǒng)、血尿素氮濃度、輸血治療、院內(nèi)再出血、出院后再服用抗血小板及抗凝藥時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。之后將P＜0.1的變量或具有臨床意義的指標(biāo)，即（性別等）納入多因素逐步Logistic回歸分析，最后結(jié)果如表4所示血紅蛋白濃度、糖尿病病史、既往有無心梗病史有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 病人一般情況及兩組間比較Table 2 The clinical characteristics of patients and comparison of two groups

圖1 GBS評(píng)分系統(tǒng)及AIMS65評(píng)分系統(tǒng)關(guān)于心血管不良事件的ROC曲線圖Fig.1 ROC of the adverse cardiovascular events as predicated by GBS score and AIMS65 score system

表3 AIMS65評(píng)分系統(tǒng)及GBS評(píng)分系統(tǒng)的ROC曲線結(jié)果Table 3 The main outcomes of ROC of GBS score and AIMS65 score system

2.2.3 血紅蛋白截?cái)嘀捣治?經(jīng)Medcalc軟件計(jì)算得出入院時(shí)血紅蛋白濃度小于74 g/L是發(fā)生心血管事件的切點(diǎn)值。

3 討論

消化道出血是冠心病患者常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，病死率高。但是冠心病患者消化道出血后幾乎會(huì)全部就診于消化科而非心內(nèi)科，對(duì)于消化科醫(yī)生來說，擔(dān)心的是出血后心血管事件發(fā)生的可能性，如何采取應(yīng)對(duì)措施等，而這些問題仍懸而未決。本研究旨在調(diào)查冠心病患者消化道出血后心血管不良事件發(fā)生情況，并評(píng)價(jià)臨床常用出血評(píng)分系統(tǒng)對(duì)心血管事件預(yù)測(cè)能力及心血管不良事件的危險(xiǎn)因素。

臨床上有 GBS、AIMS65、Rockall出血評(píng)分系統(tǒng)。國(guó)內(nèi)外多篇文章均有報(bào)道［6-8］。Glasgow-Blatchford評(píng)分系統(tǒng)最常用于預(yù)測(cè)消化道出血患者的治療需要（輸血、內(nèi)鏡治療及外科治療）且隨著GBS評(píng)分的增高，出血患者的再出血率、手術(shù)率和死亡率相應(yīng)增高。AIMS65評(píng)分多用于預(yù)測(cè)住院病人死亡率，住院時(shí)間和醫(yī)療費(fèi)用［10-11］。此外Rockall評(píng)分及AIMS65評(píng)分最開始時(shí)是基于上消化道出血的人群設(shè)計(jì)的，但是目前國(guó)外有部分研究同樣發(fā)現(xiàn)Rockall評(píng)分及AIMS65評(píng)分可用于下消化道出血病人的預(yù)后分析及治療［12-13］。從圖1的ROC曲線中可以看到，GBS評(píng)分及AIMS65評(píng)分用于預(yù)測(cè)出血后心血管不良事件的效能較差，ROC均在0.5左右，這可能與兩大評(píng)分系統(tǒng)主要用于院內(nèi)死亡預(yù)測(cè)相關(guān)，并且評(píng)分中的多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)在多因素分析中均無意義。但是本研究是單中心研究，結(jié)論仍需多中心前瞻性研究證實(shí)。因此建立一個(gè)新型評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)仍是亟待解決的問題。

表4 消化道出血后不良心血管事件發(fā)生的單因素及多因素分析結(jié)果Table 4 Univariate and multivariate logistic regression analysis for adverse cardiovascular outcomes after gastrointestinal bleeding

本文進(jìn)一步探討了影響冠心病患者出血后心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素，目前國(guó)內(nèi)外多篇研究發(fā)現(xiàn)出血是冠心病患者發(fā)生心肌梗死等不良心血管事件的危險(xiǎn)因素［9］。此外Bellotto［14］指出停用阿司匹林等抗血小板藥物會(huì)增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，但在出血期間不停用阿司匹林則會(huì)成倍增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。在本研究中阿司匹林使用最多，并且在出血急性期均未使用抗血小板或抗凝藥物，2016年抗栓藥物專家意見中也指出出血急性期需停用抗栓藥物。冠心病病史、入院時(shí)低血壓、老年人、貧血、出血病情重、白細(xì)胞總數(shù)升高等是出血后心肌梗死的高危因素［11，15］。本文中經(jīng)過多因素分析發(fā)現(xiàn)貧血、糖尿病、既往心梗病史是出血后心血管不良事件的危險(xiǎn)因素。

Bellotto等［14］發(fā)現(xiàn)住院期間血紅蛋白最低值低于82 g/L是心肌梗死的高危因素。本研究發(fā)現(xiàn)，患者入院時(shí)Hb與遠(yuǎn)期心血管不良事件有關(guān)，其截?cái)嘀禐?4 g/L，較Bellotto等人的研究值稍低，這可能與研究終點(diǎn)事件不同、兩者納入人群不同等有關(guān)。貧血導(dǎo)致心血管不良事件的可能機(jī)制有交感神經(jīng)激活導(dǎo)致心率加快，心肌耗氧量增加，加重心肌缺血或引起心律失常［14］。

此外，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)糖尿病和高血壓也是心血管不良事件的危險(xiǎn)因素。既往研究已經(jīng)證實(shí)糖尿病患者血糖長(zhǎng)期處于高水平，其動(dòng)脈內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞損失，增加血管通透性，易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化［15］。高血壓患者體內(nèi)的脂質(zhì)代謝異常容易導(dǎo)致血脂粘滯，附著在冠狀動(dòng)脈內(nèi)壁形成動(dòng)脈粥樣硬化而導(dǎo)致冠心?。?5］。

本研究中院內(nèi)再出血、出院1周是否開始抗凝治療在單因素及多因素分析中均無意義，但2016年Chan等［16］發(fā)現(xiàn)出血停止后盡快服用阿司匹林或華法林雖然會(huì)增加消化道再出血的風(fēng)險(xiǎn)但會(huì)降低患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。這可能是由于單中心研究較難發(fā)現(xiàn)較弱的關(guān)聯(lián)關(guān)系。

性別、輸血、PPI使用僅在單因素分析中有意義，但2016年抗栓藥物專家建議中及國(guó)內(nèi)外多篇文獻(xiàn)指出［17-20］，輸血治療、使用PPI類藥物、PPI與氯吡格雷之間的相互作用均有可能是冠心病患者再出血或心梗的影響因素。2015年一篇臺(tái)灣的研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者消化道出血后2年內(nèi)發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)因素有女性、＜65歲［20］，與本研究的結(jié)果不同，這可能是因?yàn)榧{入人數(shù)不同、終點(diǎn)事件不同、隨訪時(shí)間不同造成的。

綜上，本研究首次發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有的GBS評(píng)分系統(tǒng)及AIMS65評(píng)分系統(tǒng)對(duì)冠心病合并消化道出血患者的遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測(cè)功能一般，目前針對(duì)這部分患者需要更為有效的評(píng)分系統(tǒng)用于預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期預(yù)后。另外，本研究發(fā)現(xiàn)貧血、高血壓、糖尿病是這部分病人心血管不良事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但是本研究也存在一些缺陷，作為一個(gè)單中心的回顧性研究，在進(jìn)行隨訪過程中，難免會(huì)有回憶偏椅等因素存在。因此，今后還需要大樣本多中心、長(zhǎng)隨訪時(shí)間的前瞻性研究以發(fā)現(xiàn)確實(shí)的危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步提出更合適的評(píng)分系統(tǒng)。