曹園園，高 歡，金 芳，宋燕青

0 引言

腫瘤治療是當(dāng)前醫(yī)學(xué)工作者面臨的巨大挑戰(zhàn)，傳統(tǒng)治療方法主要以手術(shù)、放療和化療為主。由于腫瘤易侵襲轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，傳統(tǒng)治療方法因應(yīng)答率低和應(yīng)答持久性差不能真正治療腫瘤，并且放療和化療靶向性較差，易損傷正常細胞而產(chǎn)生嚴重的不良反應(yīng)。腫瘤免疫療法主要通過激活體內(nèi)的免疫系統(tǒng)，增強抗腫瘤免疫力，特異性清除癌變細胞，2013年被Science雜志評為年度十大科技突破之首[1]，已成為繼手術(shù)、化療、放療和靶向治療后的一種有效療法，并廣泛應(yīng)用于臨床。腫瘤免疫治療包括腫瘤疫苗、靶向腫瘤的被動免疫治療、免疫檢查點抑制劑及細胞因子等[2]，其中免疫檢查點有望成為解決腫瘤問題的重要途徑之一。

程序性死亡分子1(PD-1)及其配體PD-L1是一種負性共刺激因子，屬于B7家族免疫球蛋白類，在T細胞的活化中發(fā)揮重要作用。高表達的PD-1與PD-L1特異性結(jié)合后提供抑制性信號，抑制T細胞的活化和增殖，進而誘導(dǎo)T細胞的凋亡，形成免疫抑制的微環(huán)境[3]。Atezolizumab(TecentriqTM)是一種靶向PD-L1的單克隆抗體。PD-L1通過減少抗原特異性CD8+T細胞增殖和控制抗原特異性T細胞積聚，在治療免疫系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用，上調(diào)PD-L1能夠使腫瘤細胞逃避宿主的免疫系統(tǒng)[4-9]。Atezolizumab已被美國批準作為尿路上皮癌的二線治療藥物[10]，并有望成為非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)的二線治療藥物。目前，關(guān)于Atezolizumab的抗腫瘤研究正在進行，主要包括三陰性乳腺癌、腎細胞癌、黑素瘤和結(jié)直腸癌。Atezolizumab的臨床發(fā)展過程見圖1[4]。

圖1 Atezolizumab的臨床發(fā)展過程

1 作用機制

免疫檢查點抑制及Atezolizumab在該過程中的作用見圖2。Atezolizumab是一種工程化的人源化單克隆抗體，通過結(jié)晶片段結(jié)構(gòu)域修飾，消除其抗體依賴性的細胞毒性，從而抑制活化T細胞的消耗[11]。Atezolizumab以解離常數(shù)(Kd)0.4 nM特異性結(jié)合PD-L1，阻止其與PD-1和B7.1受體相互作用，而對PD-L2(B7-DC或CD273)與PD-1結(jié)合無明顯影響[12-13]。

圖2 免疫檢查點抑制,PD-L1和PD-1的相互作用[14]

2 藥動學(xué)特征

研究共納入472例患者，Atezolizumab劑量范圍為1～20 mg/kg，包括每3周靜脈推注給予1次1 200 mg。研究發(fā)現(xiàn)，藥物暴露量與劑量增加呈正比，清除率為0.20 L/d，穩(wěn)態(tài)表觀分布容積為6.9 L，終末半衰期為27 d。群體藥代動力學(xué)資料表明，治療6～9周(2～3個劑量周期)后患者血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)，藥時曲線下面積(Area under the plasma concentration time curve,AUC)、峰濃度(Cmax)和谷濃度(Cmin)的全身積蓄分別為1.91、1.46和2.75倍。結(jié)果表明，年齡、體重、性別、白蛋白水平、腫瘤負荷、地區(qū)或種族、輕度或中度腎損傷、輕度肝功能損傷、PD-L1表達水平和美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能狀態(tài)評分等因素對Atezolizumab的全身暴露量無明顯影響。Atezolizumab與其他藥物之間的相互作用尚不明確[15]。

3 臨床研究

3.1 尿路上皮癌 正在進行的Ⅱ期IMvigor 210臨床研究(NCT02108652)，目的在于評價Atezolizumab對接受過鉑類化療后出現(xiàn)疾病進展不能手術(shù)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的安全性和有效性[16]。根據(jù)患者腫瘤浸潤性免疫細胞(IC)的PD-L1狀態(tài)進行分級：PD-L1陽性細胞<1%為IC0，≥1%而<5%為IC1，>5%為IC2/3。截至2015年9月14日的試驗結(jié)果表明，給予靜脈推注Atezolizumab 1 200 mg每3周治療1次，所有患者(310例)的客觀緩解率(Objective response rate，ORR)為15%，其中完全緩解率(Complete response，CR)為15%，部分緩解率(Partial responses，PR)為30%；IC2/3亞組ORR為26%(CR為11%，PR為11%)；IC1/2/3亞組ORR為18%(CR為13%，PR為24%)。約4.5個月后隨訪發(fā)現(xiàn)，IC2/3和IC1/2/3亞組患者ORR分別為26%和18%，總體ORR為15%。中位隨訪時間為11.7個月，中位持續(xù)時間未獲得。結(jié)果表明，Atezolizumab對晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者具有持久的藥物活性[16]。

Ⅰa期臨床研究(NCT01375842)評價了Atezolizumab治療曾接受過其他藥物治療的轉(zhuǎn)移性膀胱上皮癌患者的療效。共納入患者85例，給予Atezolizumab靜脈推注15 mg/kg或1 200 mg，每3周治療1次。結(jié)果顯示，46例患者PD-L1表達為IC2/3，38例為IC0/1，1例為未知。IC2/3和IC0/1亞組患者ORR分別為46%(CR 6%，PR 15%)和16%(PR 6%)。中位反應(yīng)時間尚未達到。患者的中位無進展生存期(Median progression-free survival，PFS)分別為24、8周，24周總生存期(Overall survival，OS)分別為85%和71%。在IC2/3(31例)和IC0/1(33例)亞組中，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者ORR分別為32%(CR 3%，PR 7%)和12%(PR 4%)[17]。綜合以上試驗結(jié)果，F(xiàn)DA批準Atezolizumab治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌或接受過鉑類為基礎(chǔ)化療后仍進展的晚期尿路上皮癌患者。

3.2 非小細胞肺癌 POPLAR為一項隨機的Ⅱ期臨床研究(NCT01903993)，比較Atezolizumab和多西他賽治療NSCLC患者的安全性與有效性[18]。該研究將287例患者按1∶1比例隨機分為Atezolizumab組(1 200 mg)和多西他賽組(75 mg/m2)，每3周治療1次。結(jié)果顯示，在13個月隨訪期后，Atezolizumab組(144例)的總體存活率為12.6個月，而多西他賽組為9.7個月(143例)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.04)。兩組患者的PFS分別為2.7、3個月，ORR分別為21%和15%。腫瘤細胞(Tumor cells，TC)或IC中PD-L1的表達水平與OS的改善相關(guān)。Atezolizumab和多西他賽治療TC3(≥50% PD-L1表達細胞)或IC3(≥10% PD-L1表達細胞)患者的OS分別為15.5、11.1個月(風(fēng)險比為0.49，P=0.068)。兩個治療組中，TC0和IC0患者均為9.7個月(<1%PD-L1表達細胞，風(fēng)險比1.04，P=0.871)。結(jié)果表明，Atezolizumab能顯著改善NSCLC患者的生存期。

在FIR(NCT01846416)和BIRCH(NCT0203-1458)Ⅱ期臨床研究中，評價了Atezolizumab作為一線或后續(xù)治療TC2/3或IC2/3的PD-L1表達的NSCLC患者的療效[19-20]。在FIR臨床研究中，未接受過化療(31例)、腦轉(zhuǎn)移(12例)和無腦轉(zhuǎn)移(71例)患者，給予Atezolizumab作為二線或后續(xù)治療后ORR分別為29%、17%、17%，其中TC3或IC3患者ORR分別為29%(n=7)、27%(n=26)、25%(n=8)[21]。在BIRCH臨床研究中，Atezolizumab作為一線治療TC3或IC3和TC2/3或IC2/3患者時，ORR為26%(n=65)和19%(n=139)；作為二線治療時，患者ORR為24%(122例)和17%(267例)；作為三線治療或后續(xù)治療時，患者ORR為27%(155例)和17%(253例)。中位治療時間為4.2個月，6個月以上的隨訪中反應(yīng)率≥61%[19]。

一項正在進行的Ⅰb期臨床研究(NCT01633970)評價了Atezolizumab聯(lián)合標準化療(卡鉑+紫杉醇、培美曲塞或白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療4～6個周期后，給予Atezolizumab 15 mg/kg治療直至疾病發(fā)生進展)治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的療效。中期研究結(jié)果顯示，30例患者的ORR為67%(CR 2%，PR 18%)[22]。

3.3 三陰性乳腺癌 一項正在進行的Ⅰa期臨床研究(NCT01375842)評價了Atezolizumab治療轉(zhuǎn)移性三陰型乳腺癌的有效性。Atezolizumab靜脈推注15、20 mg/kg或1 200 mg，每3周1次。結(jié)果顯示，21例患者的ORR為24%(CR 2%，PR 3%)，中位反應(yīng)時間尚未達到，24周總體無進展生存率為33%[22]。

Ⅰb期臨床研究(NCT01633970)評價了Atezolizumab聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性三陰型乳腺癌的有效性。其中Atezolizumab(靜脈推注800 mg，每2周1次)聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇(125 mg/m2，每周1次)持續(xù)3周，治療4個周期。3個月隨訪時，5例患者中，1例完全緩解，4例部分緩解[23]。

3.4 轉(zhuǎn)移性腎細胞癌 一項評價Atezolizumab治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌療效的Ⅰa期臨床研究(NCT01375842)中，給予Atezolizumab 10、15、20 mg/kg或1 200 mg，每3周治療1次。結(jié)果顯示，62例患者的ORR為15%(9例)，其中18%的患者處于IC1/2/3狀態(tài)。所有患者的中位持續(xù)時間為17.4個月，IC1/2/3狀態(tài)患者的中位持續(xù)時間為14.9個月。兩組的PFS均為5.6個月[24]。

Ⅰb期臨床研究(NCT01633970)顯示，Atezolizumab 20 mg/kg聯(lián)合貝伐單抗15 mg/kg，每3周治療1次，在最短隨訪時間2.1個月后，10例可評估療效的患者ORR為40%[25]。

3.5 結(jié)直腸癌 一項用于評價Atezolizumab聯(lián)合MEK抑制劑Cobimetinib治療結(jié)直腸癌療效的Ⅰb期臨床研究(NCT01988896)[26]結(jié)果顯示，Atezolizumab靜脈推注800 mg每2周1次聯(lián)合MEK抑制劑Cobimetinib 20～60 mg/d(治療21 d，休息7 d/周期)治療后，PR和病情穩(wěn)定(Stable disease，SD)的患者分別為4例和5例。

4 不良反應(yīng)

在IMvigor 210臨床研究(NCT02108652)的310例尿路上皮癌患者中，≥10%的患者發(fā)生不良反應(yīng)，未發(fā)生藥物相關(guān)的死亡。最常見的不良反應(yīng)包括乏力(52%)、食欲下降(26%)、惡心(25%)、尿路感染(Urinary tract infections，UTI)(22%)、便秘(21%)、發(fā)熱(21%)、外周水腫(18%)、腹瀉(18%)、腹痛(17%)、嘔吐(17%)、背部或頸部疼痛(15%)、皮疹(15%)、血尿(14%)、關(guān)節(jié)痛(14%)及瘙癢(13%)[15]。Atezolizumab治療時可發(fā)生免疫相關(guān)的不良反應(yīng)，包括肺炎、肝炎、結(jié)腸炎或腹瀉等。未觀察到免疫相關(guān)的腎毒性反應(yīng)[15]。

5 伴隨診斷

Ventana OptiView DAB免疫組織化學(xué)檢測試劑盒是針對Atezolizumab開發(fā)的，將自動化BenchMark ULTRA檢測平臺與抗人PD-L1兔單克隆抗體SP142相結(jié)合，以檢測腫瘤細胞和腫瘤浸潤免疫細胞中的PD-L1表達[27-28]。該方法可以為尿路上皮癌患者提供技術(shù)支持，明顯提高診療水平。

6 正在進行的臨床研究

正在進行的Ⅲ期臨床研究，包括評價Atezolizumab治療膀胱切除后PD-L1陽性的高風(fēng)險肌層浸潤性膀胱癌的療效(NCT02450331[IMVigor010])[29]；與其他藥物聯(lián)合治療曾接受過鉑類化療后出現(xiàn)疾病進展的晚期NSCLC(NCT02409342[IMpower110]，NCT02409355[IMpower111]，NCT02367781[IMpower130]，NCT02367794[IMpower130]，NCT02366143[IMpower150])[28-29]；與多西他賽比較，治療曾接受鉑化療失敗PD-L1陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性的NSCLC患者的療效(NCT02008227[OAK])[30]；聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇作為轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者(NCT02425891[Impassion 130])的一線治療[31]。

7 結(jié)語

腫瘤免疫治療取得了令人振奮的進展，研究表明，免疫治療較化療可以獲得更大的持續(xù)應(yīng)答，對多種腫瘤患者具有長期療效。PD-L1單克隆抗體是腫瘤免疫治療的前沿，也是醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)的熱點。2016年5月18日，Atezolizumab被美國FDA批準作為治療尿路上皮癌的二線治療藥物，并有望成為治療NSCLC的二線治療藥物。我國膀胱癌在男性腫瘤發(fā)病率中位列前十，其中尿路上皮癌是膀胱癌中最常見的類型，占病例總數(shù)的90%。Atezolizumab是繼鉑類化療藥物之后首個經(jīng)FDA批準用于膀胱癌的PD-1/PD-L1抑制劑。該藥適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，在含鉑類化療方案治療中或治療后疾病出現(xiàn)進展；或在含鉑類化療方案術(shù)前新輔助或術(shù)后輔助治療的12個月內(nèi)。研究表明，在使用化療減緩腫瘤進程失敗后，Atezolizumab可以顯著縮小腫瘤體積。FDA對Atezolizumab的批準使腫瘤免疫的新星之一PD-L1抑制劑成為泌尿系腫瘤的可選方案，擴大了PD-1/PD-L1免疫治療的家族成員。目前，仍有多項臨床研究正在進行中，有望進一步提高癌癥患者的總生存期。腫瘤免疫治療使抗腫瘤藥物的研究進入了新的發(fā)展時期，更多更有效的調(diào)節(jié)免疫功能的藥物被開發(fā)，并將有助于改善腫瘤患者的生存狀態(tài)，為治愈腫瘤提供良好前景。