李雄飛，陳勁松，劉 琦，謝作常，胡 偉，田少斌

0 引言

腦部興奮性過高的神經(jīng)元突然、過度的重復(fù)放電，導(dǎo)致腦功能突發(fā)性、暫時(shí)性紊亂，臨床表現(xiàn)為短暫的感覺障礙，肢體抽搐，意識(shí)喪失，行為障礙或植物神經(jīng)功能異常，稱為癲癇(Epilepsy)發(fā)作?？煞执蟀l(fā)作、小發(fā)作、局限性發(fā)作和精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作等，具有間歇性、短時(shí)性和刻板性的共同特點(diǎn)。癲癇嚴(yán)重影響著人們的身體機(jī)能和生活質(zhì)量，是一種對(duì)自身危險(xiǎn)性較高的疾病[1-3]。丙戊酸鈉作為一種廣譜的抗癲癇藥物，具有良好的耐受性，但在使用過程中可能會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，甚至?xí)霈F(xiàn)致命性的不良反應(yīng)[4-5]。美國(guó)FDI藥品檢測(cè)網(wǎng)中刊登出丙戊酸鈉可導(dǎo)致肝中毒、胎兒畸形及胰腺炎三項(xiàng)不良反應(yīng)的警告消息[6]。為減輕丙戊酸鈉帶來的嚴(yán)重不良反應(yīng)，在長(zhǎng)時(shí)間的臨床積累方面，發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉與抗躁狂的左乙拉西坦聯(lián)合使用，能有效降低單純使用丙戊酸鈉帶來的嚴(yán)重不良反應(yīng)[7-8]。另外，兩種藥物聯(lián)合使用，在理論上具有較好的臨床效果[9-10]。為研究丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療癲癇時(shí)出現(xiàn)的一系列不良反應(yīng)、引發(fā)的因素以及應(yīng)對(duì)措施，筆者對(duì)我院2013年6月至2016年6月收治的1 024例使用丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療的癲癇患者(年齡≤70歲)的病例資料及出現(xiàn)的不良反應(yīng)等相關(guān)情況進(jìn)行歸納分析，尤其對(duì)使用丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦病例的不良反應(yīng)進(jìn)行具體分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2013年6月至2016年6月收治的1 024例癲癇患者，其中男785例，女239例，將上述患者作為臨床試驗(yàn)的研究對(duì)象。使用丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療的癲癇患者(年齡≤70歲)的病例資料，并將上述患者的入院情況、診斷資料、丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦的血液濃度、病情變化、不良反應(yīng)及相關(guān)情況進(jìn)行歸納分析，尤其對(duì)使用丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦的不良反應(yīng)進(jìn)行具體分析。

1.2 方法 注射用丙戊酸鈉溶液(國(guó)藥準(zhǔn)字H20084540;江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)每次靜注400 mg，2次/d。左乙拉西坦片[國(guó)藥準(zhǔn)字J20160085;優(yōu)時(shí)比(珠海)制藥有限公司]根據(jù)35～40 mg/kg計(jì)算，1 500～2 500 mg/d，分2～3次服用。

對(duì)患者的基本情況、既往病史、用藥情況、癲癇控制程度、丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦?jié)舛冗M(jìn)行歸納分析，其中血液中的丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦?jié)舛韧ㄟ^高效液相色譜儀測(cè)得。重點(diǎn)對(duì)患者使用丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦的不良反應(yīng)及其臨床表現(xiàn)進(jìn)行詳盡的分析及總結(jié)。不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)及等級(jí)劃分參照《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的藥品不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行判定。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)的類型及臨床表現(xiàn) 在1 024例癲癇患者的病歷資料中判斷為丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦不良反應(yīng)的患者有59例，其系統(tǒng)/組織及主要的臨床表現(xiàn)如表1所示。

2.2 患者發(fā)生不良反應(yīng)的時(shí)間及人群分布 丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦發(fā)生不良反應(yīng)59例，其中男47例(6.0%)，女12例(5.0%)；在上述不良反應(yīng)中，由丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦所致不良反應(yīng)人群基本情況分布如表2所示。由表2可知，兒童發(fā)生藥物不良反應(yīng)的比例較低，僅為3.4%，但兒童對(duì)藥物不良反應(yīng)較為敏感，僅在用藥后25 min即表現(xiàn)出藥物的不良反應(yīng)癥狀，這可能由于兒童血腦屏障的通透性較強(qiáng)，藥物容易透過血腦屏障在腦組織中沉積，進(jìn)而誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。其次是青少年人群，發(fā)生藥物不良反應(yīng)的比例分別為10.2%和11.8%，且分別在用藥后78 min和62 min發(fā)生藥物不良反應(yīng)。值得注意的是，中老年人群用藥后發(fā)生不良反應(yīng)的比例最高，分別為35.6%、39.0%。在用藥到產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)時(shí)間方面，由于中老年人群血腦屏障的通透性較差，分別在用藥后116 min和133 min發(fā)生藥物不良反應(yīng)。因此，發(fā)生藥物不良反應(yīng)的患者大多為中老年人群，且從用藥到發(fā)生藥物不良反應(yīng)的時(shí)間較長(zhǎng)。

表1 丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦不良反應(yīng)累及的系統(tǒng)/組織和主要的臨床表現(xiàn)(例)

表2 丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦所致不良反應(yīng)人群基本情況分布

2.3 不良反應(yīng)與血藥濃度的關(guān)系 丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦有效治療的血液濃度范圍為50～100 μg/ml，在本研究的59例不良反應(yīng)樣本中，31例(52.5%)不良反應(yīng)患者的血藥濃度在50～100 μg/ml，另外，還有12例(20.3%)不良反應(yīng)患者的血藥濃度<50 μg/ml，15例(25.4%)不良反應(yīng)患者的血藥濃度>100 μg/ml，表明患者使用丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦時(shí)的血藥濃度雖然處于正常值，但仍有可能發(fā)生不良反應(yīng)。

2.4 不良反應(yīng)對(duì)用藥依從性的影響 對(duì)患者進(jìn)行丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療后的不良反應(yīng)樣本中，不良反應(yīng)癥狀主要體現(xiàn)在藥物對(duì)患者的免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)造成不同程度的不良影響，同時(shí)，丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦產(chǎn)生的不良反應(yīng)也使患者的內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生一定程度的功能性紊亂。但患者認(rèn)為注射該種防癲癇藥物能有效抑制病情的發(fā)展，能保證正常生活，最終權(quán)衡利弊后選擇丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦繼續(xù)治療。

2.5 不良反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸 本研究中的59例不良反應(yīng)患者均在天門市人民醫(yī)院神經(jīng)外科治療，出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者中，皮膚過敏反應(yīng)6例(10.2%)，經(jīng)過停藥并進(jìn)行脫敏治療后，患者留院觀察1周，確認(rèn)恢復(fù)后出院；內(nèi)分泌系統(tǒng)15例(25.4%)，經(jīng)過酌情減輕丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦的劑量，并在神經(jīng)外科進(jìn)行為期15 d的治療后，留觀3 d，確認(rèn)恢復(fù)后出院；神經(jīng)系統(tǒng)34例(57.6%)，經(jīng)過酌情調(diào)配丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦的配合比例，并在神經(jīng)外科進(jìn)行為期1個(gè)月的治療后，留觀1周，確認(rèn)恢復(fù)后出院；其他罕見不良反應(yīng)(大小便失禁)4例(6.8%)，經(jīng)過停藥，并在神經(jīng)外科進(jìn)行為期1周的治療后，留觀3 d，確認(rèn)恢復(fù)后出院。

3 討論

3.1 丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦的不良反應(yīng)癥狀 對(duì)患者實(shí)施丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療3 d左右出現(xiàn)了不同類型的不良反應(yīng)癥狀，患者不良反應(yīng)癥狀主要表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)病變、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂、皮膚過敏反應(yīng)、大小便失禁以及肝中毒。

3.1.1 神經(jīng)系統(tǒng)病變 本研究中發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)病變的例數(shù)最多，共34例，占總不良反應(yīng)患者的57.6%。上述患者在使用丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦后，主要表現(xiàn)為易激動(dòng)、抑郁、情緒不穩(wěn)、敵意、失眠、人格改變、思維異常，特別是患者表情冷淡、煩躁等。產(chǎn)生上述不良反應(yīng)主要機(jī)制：①丙戊酸鈉能抑制腺苷酸環(huán)化酶的合成及活性，若影響到錐體外系、皮質(zhì)層或小腦中環(huán)磷酸腺苷的合成及代謝時(shí)，就會(huì)引起患者眩暈、頭疼、嗜睡、乏力以及共濟(jì)失調(diào)等癥狀，特別對(duì)患者小腦神經(jīng)影響較大；②丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦可能會(huì)影響肉堿的攝入、活性、合成及代謝，使患者的肉堿血濃度降低，并且使患者的能量代謝受阻，其主要表現(xiàn)為面部表情冷淡、煩躁等癥狀。綜上，在患者康復(fù)后第1次復(fù)檢時(shí)，醫(yī)生應(yīng)該對(duì)患者的神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行全面復(fù)檢，并及時(shí)檢測(cè)患者的血藥濃度，將患者的藥物攝入量盡可能降至最低，以減輕患者的不良反應(yīng)癥狀。

3.1.2 內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂 本研究中發(fā)生內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)15例，占總不良反應(yīng)患者的25.4%。上述患者在使用丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦后，主要表現(xiàn)為甲狀腺功能減退、甲狀腺功能異常，且不一定伴隨有血碘濃度的增高。從發(fā)病機(jī)理上來講，左乙拉西坦可阻礙碘化物進(jìn)入甲狀腺，出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥[11]，多以促甲狀腺激素(TSH)升高為首要表現(xiàn)，隨后出現(xiàn)T3和T4的相應(yīng)下降，嚴(yán)重者出現(xiàn)黏液性水腫等。甲狀腺功能異常的不良反應(yīng)在說明書中并未列出，且前期沒有明顯的癥狀和體征，因此，容易被精神科醫(yī)師忽略。但在內(nèi)分泌科，已有使用該藥治療甲亢等的報(bào)道[12-13]。

3.1.3 皮膚過敏反應(yīng) 在本研究中發(fā)生皮膚過敏反應(yīng)6例，占總不良反應(yīng)患者的10.2%。上述患者在使用丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦后，主要表現(xiàn)為皮膚紅斑、水泡及表皮松懈、瘙癢疼痛，有時(shí)還會(huì)伴隨低熱。皮疹消退后多無色素沉著。過敏體質(zhì)的患者首次接觸到丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦后，機(jī)體并不會(huì)產(chǎn)生過敏的癥狀，但是體內(nèi)會(huì)產(chǎn)出一種特異抗體，當(dāng)這種特異性抗體積累到一定數(shù)量時(shí)，如果再次接觸到這種抗原，特異性抗體便會(huì)與其相結(jié)合，使機(jī)體介質(zhì)細(xì)胞脫顆粒，釋放多種介質(zhì)，從而產(chǎn)生一系列過敏癥狀。

3.1.4 不良反應(yīng)引起的大小便失禁 本研究中共發(fā)生皮膚過敏反應(yīng)4例，占總不良反應(yīng)患者的6.8%。上述患者在使用丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦后，主要表現(xiàn)為患者夜間容易不自主排泄大小便，或排解大小便不受自己所控。由丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦引發(fā)的逼尿肌括約肌功能協(xié)同失調(diào)，有時(shí)可發(fā)生兩種不同類型的尿失禁。一類是在逼尿肌收縮過程中外括約肌出現(xiàn)持續(xù)性痙攣而導(dǎo)致尿潴留，隨后引起充溢性尿失禁。另一類是由上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病變引起的尿道外括約肌突然發(fā)生無抑制性松弛(伴或不伴逼尿肌的收縮)而引起尿失禁。

3.1.5 不良反應(yīng)引起的肝中毒 本研究中有1例患者在使用丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦后主要表現(xiàn)為食欲不振、嘔吐、黃疸、肝功能指標(biāo)中轉(zhuǎn)氨酶異常升高，并時(shí)常伴有水腫，轉(zhuǎn)入ICU治療17 d，采取肝臟排毒、血液透析等治療措施，患者病情趨于穩(wěn)定，轉(zhuǎn)入普通病房留觀數(shù)天。關(guān)于丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦對(duì)肝臟組織損害的理論假設(shè)，都是基于生化反應(yīng)，或者是由丙戊酸鈉代謝毒性產(chǎn)物Δ4-VPA引起，但到目前為止，仍然沒有一種理論能完全解釋所有肝損害的臨床特征。文獻(xiàn)闡述其發(fā)生機(jī)制為特異質(zhì)反應(yīng)，與劑量無關(guān)[14]。另有研究指出，丙戊酸鈉會(huì)引起特異質(zhì)不良反應(yīng)如肝中毒、胰腺炎[15]。本研究所收集的59例不良反應(yīng)的樣本中，出現(xiàn)較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)分別為大小便失禁和肝中毒患者各1例，其中大小便失禁患者的用藥期為6個(gè)月，患者年齡為32歲，患者用藥期間的血藥濃度為89.6 μg/ml；其中肝中毒患者用藥期為16個(gè)月，患者年齡為47歲，患者用藥期間的血藥濃度為114.5 μg/ml。

3.2 丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素 從丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦引起不良反應(yīng)的特點(diǎn)和機(jī)制來看，神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)為丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦引發(fā)不良反應(yīng)的主要區(qū)域，其次不良反應(yīng)還表現(xiàn)在皮膚過敏反應(yīng)、大小便失禁以及肝中毒等。其引發(fā)不良反應(yīng)的患者年齡主要為55～70歲。

綜上所述，丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療癲癇可有效抑制癲癇發(fā)作的傳播，加強(qiáng)機(jī)體內(nèi)神經(jīng)抑制作用。但在藥物引起的不良反應(yīng)方面，醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)關(guān)于丙戊酸鈉類抗癲癇藥物不良反應(yīng)癥狀的識(shí)別意識(shí)，并做好患者對(duì)自身病情的主訴記錄和分析，以便于及時(shí)預(yù)防和遏制不良反應(yīng)的發(fā)生和惡化。一旦出現(xiàn)疑似丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦不良反應(yīng)癥狀時(shí)，在必要時(shí)應(yīng)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者的血藥濃度，并對(duì)患者的神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能進(jìn)行復(fù)查。