宋金方，張 亮，林維娜，高秋芳*

0 引言

口服降糖藥物二甲雙胍是2型糖尿病的首選治療，但隨著糖尿病病情進(jìn)展，二甲雙胍單個藥物治療難以有效控制血糖水平時，需考慮二聯(lián)口服降糖藥物治療[1]。《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》推薦的聯(lián)合治療包括加用鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(Sodium glucose transporters,SGLT)2抑制劑、二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制劑等[1]。SGLT-2抑制劑通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收、增加尿葡萄糖排泄進(jìn)而降低血糖，2017年3月CFDA批準(zhǔn)上市后受到廣泛關(guān)注[2]。二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑是近年來臨床應(yīng)用較為廣泛的方案，然而新藥達(dá)格列凈在作用機(jī)制及臨床療效方面具有獨特優(yōu)勢，研究二甲雙胍與達(dá)格列凈的聯(lián)合治療方案具有重要意義。本研究探討加用達(dá)格列凈或西格列汀治療二甲雙胍單藥治療療效不佳的2型糖尿病患者的安全性和有效性,現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選2017年6月至2018年4月在我院就診的2型糖尿病患者60例，其中男33例，女27例，年齡(49.53±9.35)歲，病程(2.4±1.2)年，BMI(25.80±4.59)kg/m2，并且符合以下入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合WHO制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②二甲雙胍單藥治療>12周，且2 000 mg/d最佳有效劑量治療后仍不能有效控制血糖；③糖化血紅蛋白7%～9%。排除妊娠、肝腎功能異常、急性心腦血管事件、感染、糖尿病急性并發(fā)癥狀態(tài)。將患者隨機(jī)分為A、B兩組，每組30例，兩組患者一般資料具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 所有受試者在常規(guī)降壓、調(diào)脂、抗血小板等治療基礎(chǔ)上，A組口服達(dá)格列凈片(安達(dá)唐，阿斯利康制藥有限公司，批號：KF2968)10 mg、qd，鹽酸二甲雙胍片(格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司，批號：ABB3993)1 000 mg、bid；B組口服磷酸西格列汀片(捷諾維，默克制藥有限公司，批號：R022889)100 mg、qd，鹽酸二甲雙胍片1 000 mg、bid；治療周期為12周。臨床藥師針對每一位受試者開展用藥教育及健康教育，告知患者用藥方法、注意事項、不良反應(yīng)識別，注意患者飲食、運動習(xí)慣維持不變。

1.2.2 觀察指標(biāo) 記錄受試者的姓名、性別、年齡等基本信息。兩組治療前及治療12周后分別測量基本參數(shù)，包括身高、體重、腰圍、臀圍及血壓；計算體重指數(shù)(Body mass index,BMI)：BMI=體重(kg)/身高(m2)；測定空腹血糖(Fasting plasma glucose,FPG)、餐后血糖(Postprandial plasma glucose,PPG)、糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1c,HbA1c)、三酰甘油(Triglyceride,TG)、總膽固醇(Total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白膽固醇(High-density lipoprotein-cholesterol,HDL-c)、低密度脂蛋白膽固醇(Low-density lipoprotein-cholesterol,LDL-c)及肝腎功能。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前基線資料比較 兩組患者年齡、

性別、BMI、FPG、PPG、HbA1c、TG、TC、HDL-c、LDL-c等基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前基線資料比較(例)

2.2 兩組治療前后主要療效指標(biāo)比較 治療12周后，兩組FPG、PPG和HbA1c均低于治療前(P<0.05)；兩組治療后FPG、HbA1c差值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療前后FPG、HbA1c差值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組治療期間安全性比較 兩組患者治療期間均未發(fā)生低血糖及肝腎功能損害病例。A組1例46歲女性在治療3周后出現(xiàn)尿頻尿急癥狀伴尿色渾濁，考慮尿路感染，給予熱淋清顆粒4 g，tid沖服，5 d后治愈。

3 討論

對于二甲雙胍單藥治療效果不佳的2型糖尿病患者，可考慮給予二甲雙胍為基礎(chǔ)聯(lián)合達(dá)格列凈或西格列汀的二聯(lián)治療方案。SGLT-2是一種負(fù)責(zé)人體血糖調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)，特異性分布在腎臟近曲小管S1段，負(fù)責(zé)90%左右葡萄糖的重吸收，SGLT-2抑制劑可抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，從而降低患者血糖水平。達(dá)格列凈是我國上市的首個SGLT-2抑制劑，其作用機(jī)制不依賴于胰島素，將過剩的能量從尿中排出，同時,由于鈉的重吸收減少，減輕了水鈉儲留，具有改善血糖、減輕體重、降低心血管風(fēng)險的作用[3-4]。

表2 兩組患者治療前后主要療效指標(biāo)比較

注：與治療前比較，*P<0.05;與A組比較，#P<0.05

本研究發(fā)現(xiàn),A組、B組治療12周后FPG、PPG、HbA1c較治療前下降，說明兩種方案具有良好的治療效果，與國外研究結(jié)果一致[5-6]，A組FPG及HbA1c下降更明顯。達(dá)格列凈和西格列汀降低PPG水平的作用相似，但在降低FPG和HbA1c方面存在差異，可能與兩藥作用機(jī)制不同有關(guān)。有報道，與DPP-4抑制劑西格列汀通過促進(jìn)餐后胰島素分泌不同，達(dá)格列凈的降糖作用通過抑制腎小管對葡萄糖的重吸收產(chǎn)生，且相關(guān)動物實驗表明，達(dá)格列凈具有改善肝臟、肌肉和脂肪組織胰島素敏感性、延緩胰島功能下降的作用[7-8]，達(dá)格列凈作用機(jī)制的特性與其臨床結(jié)果體現(xiàn)的優(yōu)勢相符合。二甲雙胍單藥治療難以有效控制血糖的患者，給予加用達(dá)格列凈與西格列汀相比，可以更有效控制FPG水平，從而通過減少血糖波動等作用，降低HbA1c。

有研究表明，西格列汀作為DPP-4抑制劑，通過增加體內(nèi)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)水平，抑制食欲和增加能量消耗，進(jìn)而減輕體重；達(dá)格列凈可以增加腎臟尿糖排出，使機(jī)體能量消耗增加，體重下降[9-10]。本研究結(jié)果僅提示治療12周后，患者的體重指數(shù)有減少的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，分析其原因可能與樣本量偏小、研究起始之前已經(jīng)接受較大劑量具有減重作用的二甲雙胍治療、研究周期較短等有關(guān)。治療期間A、B兩組均未觀察到低血糖反應(yīng)、肝腎功能異常等不良反應(yīng)，僅有1例達(dá)格列凈治療的女性患者出現(xiàn)尿路感染癥狀，但癥狀較輕微，經(jīng)治療后痊愈。達(dá)格列凈增加尿路感染的機(jī)制尚不明確，可能由于尿糖的增加為病原微生物提供了生長的環(huán)境[9]。整體上達(dá)格列凈和西格列汀均具有良好的安全性和有效性，與相關(guān)文獻(xiàn)報道一致[9-10]。達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍較西格列汀聯(lián)合二甲雙胍在控制空腹血糖方面具有一定優(yōu)勢，但需結(jié)合尿路感染風(fēng)險評估、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)因素綜合選擇。

綜上所述，達(dá)格列凈可有效降低初診2型糖尿病患者的FPG、PPG、HbA1c，對單用二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用達(dá)格列凈或西格列汀均療效確切、安全性好。達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍在降低FPG和HbA1c方面作用更強，適合于血糖控制困難、FPG升高顯著的患者，但需結(jié)合藥物的經(jīng)濟(jì)因素。此外，達(dá)格列凈對尿路感染發(fā)生的影響也應(yīng)引起關(guān)注，應(yīng)加強藥學(xué)監(jiān)護(hù)，指導(dǎo)患者識別尿路感染癥狀，以利于及時處理。