董翠皎，張大慶

目前擔任遼寧省醫(yī)學會內(nèi)科學分會副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會心血管分會動脈粥樣硬化工作委員會專業(yè)委員，中國藥理學會藥源性疾病委員會委員，北美中華心臟學會(CAAC)國際專業(yè)委員，中國醫(yī)師協(xié)會檢驗醫(yī)師分會專家委員會委員，遼寧省生命科學會睡眠醫(yī)學專業(yè)委員會常委，美國心臟病學會(AHA)/美國中風學會(ASA)專業(yè)會員，Up To Date臨床顧問中文版的翻譯專家等。

目前在國際著名雜志上發(fā)表10余篇論文，主要研究發(fā)表在國際心血管最權威雜志 Circulation和Circulation Research上，該研究為動脈粥樣硬化性心血管疾病的防治開辟了新的思路。參與編寫心內(nèi)科專著十余部。曾獲美國心臟學會(AHA)/美國動脈硬化血栓血管生物學會(ATVB)和亞特蘭大藥理學會(MAPS)大會的獎勵。獲國家自然科學基金一項，獲部級課題二項、遼寧省科學基金三項，遼寧省自然科學學術成果獎一等獎。

0 引言

200年前，人類就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)心外膜冠狀動脈的阻塞性病變是導致心絞痛的原因；100年前發(fā)現(xiàn)了冠狀動脈急性血栓形成是導致急性心肌梗死的病理基礎；近20年來的研究顯示，冠狀動脈微血管功能障礙亦是心肌缺血的重要機制，并影響冠心病患者的預后?？陀^而準確地評價冠狀動脈微血管功能，無論對于冠狀動脈微血管疾病(Coronary microvascular disease，CMVD)的診斷還是探索新的干預措施都具有重要價值。針對CMVD的深入研究必將為冠心病的診治帶來新的突破[1]。

1 CMVD的認識

1.1 冠狀動脈微血管的調(diào)節(jié)機制 冠狀動脈微血管系統(tǒng)是由前小動脈和微小動脈構成，主要調(diào)節(jié)冠狀動脈血流量(Coronary blood flow,CBF)。心外膜的前小動脈血管對壓力做出反應以保持遠端動脈床足夠的灌注壓，它們占冠脈總阻力的25%左右。微小動脈約占冠狀動脈血管阻力的55%，按管腔直徑分為：大型，直徑100～200 μm，通過內(nèi)皮細胞調(diào)節(jié)血管舒縮反應；中型，直徑40～100 μm，通過血管平滑肌上的感受器調(diào)節(jié)管腔壓力變化，從而調(diào)控血管舒縮，又稱“肌源性調(diào)節(jié)”，包括磷脂酶C、K-ATP等；小型，直徑<40 μm，通過心肌代謝來調(diào)節(jié)血管舒縮反應，如一氧化氮(NO)、K-ATP等?？梢?，微循環(huán)中最重要的生理機制在于通過心臟代謝調(diào)控血管張力、擴張小型微小動脈血管，導致中型微小動脈的壓力降低以及肌源性擴張，反過來激活了大型微小動脈的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能。這些機制可以使冠脈微循環(huán)高效地適應心肌靜息和不同負荷水平狀態(tài)下的心肌代謝需求[2]。

1.2 冠狀動脈微血管功能障礙的危險因素及發(fā)病機制 傳統(tǒng)的危險因素如高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙等與內(nèi)皮依賴性功能障礙相關。另外，非內(nèi)皮依賴性微血管擴張功能異常亦可導致冠狀動脈血流儲備(Coronary flow reserve，CFR)受損[3]。糖尿病的慢性高血糖狀態(tài)可引起內(nèi)皮依賴性和非內(nèi)皮依賴性冠狀動脈舒張功能減低，從而導致心腦血管、眼底和腎臟的并發(fā)癥。慢性炎癥是另一個重要的風險因素，如高水平的C-反應蛋白，與CFR呈負相關[4]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕性關節(jié)炎患者的CMVD患病率較高[5]。另外，NO代謝紊亂、雌激素或腎上腺素受體等多種介質(zhì)的失調(diào)，以及局部血管活性物質(zhì)表達或產(chǎn)生的增加，均可引起冠脈微血管異常收縮和CFR 降低[6]，最終導致微血管性心絞痛、心肌缺血的發(fā)生。

1.3 CMVD的定義及臨床表現(xiàn) 2013年歐洲心臟病學會(ESC)頒布了穩(wěn)定性冠心病(SCAD)診治指南[7]，將非梗阻性冠狀動脈疾病、微血管功能障礙引起的胸部癥狀納入SCAD范疇。微血管性心絞痛病自1973年由Kemp HG首次命名，被稱為X 綜合征,歷經(jīng)多年逐步被認識，直到2017年，我國專家組首次頒布了有關CMVD的中國專家共識，將其定義為在多種危險因素的作用下，微血管功能和結(jié)構異常所致的勞力性心絞痛或存在心肌缺血客觀證據(jù)的臨床綜合征[8]。

與心外膜冠狀動脈狹窄引起的彌漫性缺血、局部收縮功能障礙不同，CMVD所致的心肌缺血僅局限于小范圍的心肌，主要表現(xiàn)為心內(nèi)膜下區(qū)域點片狀缺血，因此收縮功能異常不能被檢測到[9]，但長時間缺血會導致心肌纖維化和左室功能下降。目前有限的流行病學數(shù)據(jù)顯示，CMVD的男性發(fā)病率為51%，女性發(fā)病率為54%[10],可見CMVD具有較高的發(fā)病率。

2 CMVD的診斷

2.1 診斷技術

2.1.1 無創(chuàng)傷性技術 經(jīng)胸超聲冠狀動脈血流顯像(Transthoracic doppler echocardiography，TTDE)、心肌對比超聲心動圖(Myocardial contrast echocardiography，MCE)、心血管磁共振(Cardiovascular magnetic resonance，CMR)、正電子發(fā)射斷層攝影(Positron emission tomography,PET)等均為無創(chuàng)檢查，可以通過估算CFR 評估微血管功能，其中PET檢測CFR<2為無創(chuàng)診斷金標準。CMR 能夠?qū)π募」嘧渲笖?shù)(Myocardial perfusion reserve index,MPRI)做出評估。在CMR中靜息及充血狀態(tài)的心肌血流量(MBF)可代替CFR評價冠狀動脈微血管功能[11]。

2.1.2 有創(chuàng)技術 選擇性冠狀動脈造影可直接評價微血管功能，可行且易于分析，冠狀動脈灌注壓和心率可能會影響其結(jié)果；溫度稀釋法可完整評價冠狀動脈微血管功能，但其測量值有一定的變異，測量結(jié)果可能會受到鹽水的注射劑量和速度、鹽和血液混合不均勻等因素的影響；冠狀動脈內(nèi)多普勒血流導絲技術可準確地測量各條冠狀動脈內(nèi)的血流速度、冠狀動脈微血管阻力和CFR，缺點是導絲在管腔中的位置、注射血管擴張劑后管腔面積的改變等因素會對血流速度造成影響[8]。

2.2 評價冠狀動脈微血管功能的血管擴張劑 腺苷是最常用的檢測冠狀動脈微血管功能的非內(nèi)皮依賴性舒張血管的藥物，靜脈注射劑量140 μg/(kg·min)，冠狀動脈內(nèi)注射劑量2～16 μg/(kg·min)，注射時間通常為1.5～6.0 min，主要作用機制是激活平滑肌細胞的腺苷A2 受體，主要不良反應有心動過緩，包括房室傳導阻滯或竇房阻滯以及支氣管痙攣。腺苷的半衰期很短，僅為10 s，不良反應可很快消失。

雙嘧達莫亦是非內(nèi)皮依賴性舒張血管的藥物，靜脈注射劑量為0.56～0.84 mg/kg,雙嘧達莫為磷酸二酯酶抑制劑，抑制腺苷降解。主要不良反應為心動過緩、支氣管痙攣、頭痛、臉紅、低血壓。

乙酰膽堿為內(nèi)皮依賴性血管擴張劑，冠狀動脈內(nèi)注射劑量為10～50 μg/min,作用機制為激活毒蕈堿性受體，促進NO釋放，主要不良反應為心動過緩、低血壓、支氣管痙攣。

2.3 CMVD的診斷流程(圖1) 利用無創(chuàng)性影像技術，如TTDE、CMR、PET測量CFR，其中PET為無創(chuàng)檢測的金標準。CFR<2.0可確診 CMVD，CFR≥2.0可冠脈內(nèi)注射腺苷，進一步采用冠狀動脈內(nèi)多普勒血流導絲檢測CFR或采用CMR檢查，CFR<2.0可確診 CMVD；若不符合該條件，臨床仍懷疑CMVD，冠狀動脈內(nèi)注射乙酰膽堿，如出現(xiàn)心絞痛癥狀或心電圖出現(xiàn)缺血型ST-T改變，可確診CMVD。

2.4 CMVD的分類及診斷標準 按照CMVD 的不同病因，中國專家組依據(jù)是否合并冠狀動脈血管阻塞，將CMVD分為以下3 種類型[8]。

2.4.1 不合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD (1)原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛。定義：臨床表現(xiàn)為勞力性穩(wěn)定型心絞痛并具有冠狀動脈微血管功能異常的實驗室證據(jù)，同時排除心外膜下阻塞性冠狀動脈病變或其他心血管疾病的綜合征。

該病女性多見；胸痛絕大多數(shù)系勞力誘發(fā)，單純表現(xiàn)為靜息性胸痛的CMVD患者較少；胸痛發(fā)作持續(xù)時間較長，半數(shù)以上超過10 min，停止運動后胸痛癥狀仍持續(xù)數(shù)分鐘；胸痛發(fā)作時含服硝酸甘油效果不佳甚至惡化。

診斷原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛需要5個條件：①癥狀：胸痛發(fā)作時與癥狀勞累型心絞痛相似但應用硝酸甘油無明顯緩解；②輔助檢查1：有客觀證據(jù)如心肌代謝物增加、心肌灌注缺損或ST段壓低，表明靜息或應激狀態(tài)下心肌缺血，但未見節(jié)段性室壁運動異常；③輔助檢查2：無創(chuàng)或創(chuàng)傷性影像技術測量的CFR<2.0；④輔助檢查3：冠狀動脈造影或CTA檢查無明顯心外膜下冠狀動脈狹窄(<20%)；⑤排他：排除非心源性胸痛和其他心臟疾病。

圖1 冠脈微血管疾病診療流程圖

如其他條件均具備但影像技術測量的CFR≥2.0，可嘗試冠狀動脈內(nèi)乙酰膽堿激發(fā)試驗，如果能夠排除心外膜下冠狀動脈痙攣，且出現(xiàn)心絞痛癥狀和心電圖ST-T段壓低，仍可確診原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛。

(2)原發(fā)性不穩(wěn)定型微血管心絞痛。定義:臨床表現(xiàn)為不穩(wěn)定型心絞痛或非ST段抬高型急性心肌梗死并伴有冠狀動脈微血管功能異常的實驗室證據(jù)。

診斷5要素：①癥狀：患者有典型不穩(wěn)定型心絞痛或非ST段抬高型急性心肌梗死癥狀，但硝酸甘油療效不佳；②輔助檢查1：心電圖缺血型ST-T改變并呈動態(tài)演變，血清肌鈣蛋白水平可有輕度升高；③輔助檢查2：冠狀動脈造影檢查無明顯心外膜下冠狀動脈狹窄；④輔助檢查3：冠狀動脈內(nèi)注射腺苷或靜脈注射雙嘧達莫測量CFR<2.0；⑤排他：排除心外膜下阻塞性和痙攣性冠狀動脈病變、一過性冠狀動脈血栓形成、心肌病變或其他心血管疾病。

如其他條件均具備但影像技術測量的CFR≥2.0，仍可行冠狀動脈內(nèi)注射乙酰膽堿的激發(fā)試驗來進一步確診。

2.4.2 合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD (1)穩(wěn)定型心絞痛。定義：由冠狀動脈微血管病變和心外膜下阻塞性冠狀動脈病變共同導致穩(wěn)定型心絞痛。臨床表現(xiàn)：心絞痛發(fā)作時間較長，誘發(fā)心絞痛的體力活動閾值變異較大，含服硝酸甘油無效；心絞痛發(fā)作程度重于冠狀動脈狹窄程度所致的缺血癥狀；在成功的冠狀動脈介入治療后早期負荷試驗仍呈陽性，提示存在CMVD。(2)急性冠狀動脈綜合征。CMVD可能參與了急性冠狀動脈綜合征的發(fā)病，可由斑塊破裂后激活血小板、導致微栓塞，或釋放縮血管、促炎和促黏附炎癥因子，進而使微血管阻力升高所致。(3)冠狀動脈急診介入術后CMVD。在接受直接PCI治療的STEMI患者中，如術后出現(xiàn)以下情況提示存在冠狀動脈微血管阻塞(Coronary microvascular obstruction,CMVO)：PCI術后TIMI血流分級0～2級；TIMI心肌灌注分級(TMPG) 0～2級；出院前完善SPECT提示心肌局部無灌注區(qū)，MRI顯像首次通過灌注缺損或延遲顯像增強;此外，術后90 min心電圖ST段上抬幅度較術前降低超過50%，可排除CMVO。

2.4.3 其他類型的CMVD CMVD 參與了多種心血管疾病的發(fā)病，包括各種心肌病、心肌炎、主動脈瓣狹窄、Anderson-Fabry 病、心肌淀粉樣變性等，但目前對此缺乏大規(guī)模的臨床研究。

3 CMVD的治療現(xiàn)狀

心絞痛的治療目標包括：盡可能減少心絞痛發(fā)作和相關癥狀，以最大限度地改善患者身體機能和提高生活質(zhì)量，延長患者的壽命。CMVD所致的心絞痛的治療為綜合管理的方式，包括危險因素控制、改善生活方式、處理基礎疾病。目前，β-受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑(CCB)、阿司匹林、ACEI 和他汀類藥物仍是一線治療，同時，不同類型的CMVD應給予針對性的治療措施。

在不合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD中，針對穩(wěn)定型心絞痛患者可應用抗心肌缺血的藥物,如曲美他嗪、雷諾嗪、伊伐布雷定、尼可地爾、中藥等；不穩(wěn)定型心絞痛患者的治療可應用咪貝拉地爾(T型-CCB)、法舒地爾(Rho酶抑制劑)等藥物。但尚需開展大樣本、隨機、雙盲、以心血管事件為終點的臨床研究來明確CMVD的最佳治療方法。

合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD的治療需要針對心外膜冠狀動脈和冠狀動脈微血管兩個層次進行處理。目前研究顯示，與最佳藥物治療相比，冠狀動脈介入治療并不能降低心血管事件的發(fā)生率；在無大面積心肌缺血的穩(wěn)定型心絞痛患者，治療的主要手段應是全面控制動脈粥樣硬化危險因素，并聯(lián)合抗心絞痛的藥物治療。

對于急診介入術后的CMVO，PCI術前常規(guī)應用血栓抽吸術，與單純行PCI相比，并沒有減少1年內(nèi)的全因死亡率以及心肌梗死再入院率和支架內(nèi)血栓形成的幾率。但接受直接PCI治療的STEMI患者，如冠狀動脈血栓負荷較重，使用血栓抽吸術能夠改善冠脈微循環(huán)及心肌再灌注。在大隱靜脈橋血管介入術中，應用遠端和近端保護裝置，可顯著降低圍術期心肌梗死的發(fā)生率及減少無復流的發(fā)生。

大量臨床研究提示，術前或術中應用相關藥物，可減少CMVO的發(fā)生率，如：維拉帕米、地爾硫卓、硝普鈉、尼可地爾、前列地爾、曲美他嗪等。亦可采用缺血預適應、后適應或遠隔預適應方法來改善心肌灌注，但是否改善預后尚不明確，均需大量臨床研究進一步證實。

3.1 改善微血管功能的藥物

3.1.1 卡維地洛 卡維地洛是第3代β腎上腺素受體阻滯劑，具有多重作用，包括非選擇性β和選擇性α1腎上腺素受體阻滯的特性，同時具有鈣通道阻滯作用?？ňS地洛可通過調(diào)節(jié)ET-1和NO水平改善內(nèi)皮依賴性血管舒張作用；通過抑制平滑肌細胞增殖改善冠狀動脈重構，從而增加CFR[12]。

3.1.2 雷諾嗪 雷諾嗪在小樣本的CMVD 患者中可以顯著改善心絞痛癥狀和左心室舒張功能及CFR[13]。雷諾嗪通過抑制心肌細胞動作電位中晚期的鈉離子流，減輕細胞內(nèi)的鈣超載，降低心肌舒張期壓力，從而使充血后冠狀動脈舒張期血流增加，來改善CFR。

3.1.3 法舒地爾 法舒地爾作為Rho激酶抑制劑，可抑制細胞炎性因子的產(chǎn)生，促進內(nèi)皮型NO合酶的表達和增加NO的生物活性，減少ET-1 的合成，從而改善血管內(nèi)皮功能；其影響肌球蛋白輕鏈的磷酸化，從而影響平滑肌的收縮和舒張功能，改善微血管的灌注。有研究顯示，針對微血管心絞痛患者，常規(guī)藥物治療基礎上給予法舒地爾30 mg靜脈注射，2次/d，連續(xù)治療2周,可以顯著改善患者血管內(nèi)皮功能，減少患者心絞痛的發(fā)生，提高運動耐量[14]。

3.1.4 替格瑞洛 ONSET/OFFSET臨床研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛比氯吡格雷具有更強、更快速和更一致的血小板聚集抑制作用。研究顯示，服用180 mg的負荷劑量替格瑞洛約2 h即可達到最大的血小板抑制水平，然而，600 mg的負荷劑量氯吡格雷在作用4 h后，血小板的抑制作用仍沒有達到上述水平，約需8 h才能達到最大療效[15]。此外，有研究進一步證實，替格瑞洛負荷劑量較氯吡格雷負荷劑量能更有效地減少冠脈微血管栓塞，改善患者冠脈微循環(huán)阻力指數(shù)[16]。

3.1.5 米貝拉地爾 目前，臨床研究顯示，T型鈣通道阻滯劑米貝拉地爾顯著改善冠狀動脈微血管功能，并顯著改善心絞痛癥狀[17]。針對10例冠狀動脈慢血流患者，給予維拉帕米、阿司匹林、靜脈注射硝酸鹽和肝素治療，基線血管造影后，患者咀嚼吞服50 mg米貝拉地爾片，30 min后復查造影結(jié)果，可見米貝拉地爾明顯改善冠脈造影血管顯像清晰度；另對20例冠狀動脈慢血流患者隨機應用米貝拉地爾100 mg/d與安慰劑治療，隨訪12個月后，結(jié)果顯示，米貝拉地爾組心絞痛頻率降低56%。

3.1.6 前列地爾 前列地爾為高效能生物活性物質(zhì)，具有擴血管、改善心臟缺血區(qū)血供、抗血小板、改善微循環(huán)及改善心肌重構等作用。臨床研究選取了198例ACS患者，在PCI 圍手術期隨機給予前列地爾干乳劑20 μg或安慰劑，術前1 周、術后3 d結(jié)果顯示，前列地爾顯著改善了ACS患者PCI 術后組冠狀動脈血流情況和LVEF值，降低血清BNP水平，說明前列地爾可以進一步改善PCI患者冠脈微循環(huán)、改善其心肌灌注和心功能[18]。

3.1.7 尼可地爾 尼可地爾具有獨特的多重作用機制：①尼可地爾是含硝酸鹽側(cè)鏈的煙酰胺衍生物，可緩解冠狀動脈痙攣，增加側(cè)支循環(huán)、改善心內(nèi)膜下供血；擴張靜脈降低心臟前負荷。②尼可地爾能夠使血管平滑肌細胞的細胞膜K+-ATP通道開放，關閉微血管上T型電壓依賴性Ca2+通道，抑制細胞內(nèi) K+外流，細胞膜發(fā)生超極化，抑制電位依賴的 Ca2+內(nèi)流，降低細胞內(nèi) Ca2+濃度，舒張冠狀微動脈，增加冠狀動脈血流。③尼可地爾也使線粒體膜上的K+-ATP 通道開放，減少心肌線粒體Ca2+超載，保護心肌細胞。Ito等[19]選取了40例急性STEMI行急診PCI術患者，給予冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾(2 mg/10 ml)后，冠狀動脈微循環(huán)阻力指數(shù)(Index of microcirculation resistance,IMR)顯著降低，尤其是對急診PCI 后微循環(huán)阻力中到重度升高的患者效果更為明顯。2013 ESC的SCAD指南、2013日本血管痙攣性心絞痛診治指南及2011日本心肌梗死二級預防指南等多項指南均推薦尼可地爾的使用。我國專家共識中推薦尼可地爾片作為冠狀動脈微血管心絞痛的首選藥物[8]。

3.1.8 其他 抗抑郁藥丙咪嗪可能通過抗膽堿能和α受體拮抗劑作用改善CMVD患者的癥狀,但臨床證據(jù)尚不充分。有研究顯示，鹽皮質(zhì)激素受體(MR)過度激活可導致冠狀動脈微血管的損傷，對2型糖尿病合并冠心病患者給予依那普利20 mg 聯(lián)合MR受體拮抗劑安體舒通25 mg，1次/d口服，6個月后，患者PET的CFR水平得到顯著改善[20]。另外，有證據(jù)表明，傳統(tǒng)中藥通心絡和麝香保心丸等顯著改善CMVD患者的臨床癥狀，顯著改善ACS接受PCI治療的患者冠脈慢血流，改善CFR水平及心肌血流灌注情況[21]。

4 總結(jié)

CMVD是一類重要的缺血性心臟病，發(fā)病率高、診療率低，臨床醫(yī)生對其認識尚不夠。雖然目前CMVD的診療措施有限，但近幾十年來研究者積累了系列的臨床和研究證據(jù)。本文系統(tǒng)介紹了CMVD的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及分類、診斷標準、針對性的治療決策等，以便臨床醫(yī)生更好地掌握這類疾病。未來尚需開展大樣本、隨機、雙盲、以心血管事件為觀察終點的臨床研究，探索CMVD的最佳診療策略。