胡巖,陳璞,南江,賈斌,馬養(yǎng)民
(陜西科技大學 化學與化工學院 教育部輕化工助劑化學與技術(shù)重點實驗室,陜西 西安 710021)
二氫呋喃骨架是一系列具有生物活性化合物的核心結(jié)構(gòu)單元,廣泛存在于多種天然產(chǎn)物及醫(yī)藥中間化合物中[1-2],如clerodin[3]、aflatoxin B1[4]和Austocystin A[5]等。此外,該類化合物也是非常重要的一類有機合成中間體,它可以選擇性轉(zhuǎn)化成一系列高度官能化的四氫呋喃衍生物[6-7],其簡潔、高效的合成方法一直是人們研究的重要方向之一。
重氮化合物作為一類反應活性較高且簡便易得的原料[8],近幾年人們發(fā)展了過渡金屬催化重氮化合物與烯烴/炔烴的 [4+1]環(huán)化反應構(gòu)建二氫呋喃環(huán)[9-10]。目前發(fā)展的方法更多是將重氮原料作為C-1源或C-2源引入產(chǎn)物骨架中,而在環(huán)化反應中將其作為C-3原子片段引入的報道較少。
本課題擬采用重氮化合物作為合成子,預期在過渡金屬催化下作為C-3原子片段與烯基雙鍵發(fā)生[3+2]環(huán)化反應,且對該方法進行初步的合成工藝研究,考察影響反應的因素。
苯乙炔(99%)、4-甲氧基苯乙炔(99%)、4-甲苯磺酰氯(99%)、苯胺(99%)、對甲苯胺(99%)、對甲氧基苯胺(99%)、蒙脫石(KSF)、醋酸鈀(Pd(OAc)2,99.5%)、醋酸銅(Cu(OAc)2,98%)、碳酸銫(Cs2CO3,98%)均為化學純;碳酸鉀(K2CO3,98%),分析純;柱層析用硅膠(200~300)。
Bruker ADVANCE III 400 MHz型核磁共振儀;Bruker Impact HD Q-TOF型質(zhì)譜儀;XT5 型顯微熔點儀。
將9.0 mmol苯胺底物(1)、18.0 mmol苯乙炔以及1.7 g蒙脫石(KSF)加入裝有100 mL二甲苯的圓底燒瓶中。將燒瓶在油浴中加熱至140 ℃,攪拌并回流18 h。冷卻至室溫,通過硅膠柱色譜法直接純化,用石油醚/乙酸乙酯(V1/V2= 20∶1)梯度洗脫,真空濃縮,得到相應的2-乙烯基苯胺中間產(chǎn)物。
將2.3 g(10.0 mmol)中間產(chǎn)物溶于25 mL吡啶,在冰浴條件下分批加入2.1 g(11.0 mmol)4-甲基苯磺酰氯,在室溫下攪拌2 h,用飽和硫酸銅水溶液和CH2Cl2萃取反應液,有機相經(jīng)無水Mg2SO4干燥,過濾,并真空濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(V1/V2= 20∶1)作為洗脫劑,通過硅膠色譜法直接純化,得到底物(2)。
向反應瓶中依次加入催化劑、氧化劑、堿、苯胺底物(2)(0.5 mmol)以及重氮羰基化合物(0.5 mmol),加入溶劑2 mL,100 ℃氬氣環(huán)境下反應12 h。冷卻至室溫,加入飽和NH4Cl水溶液與EtOAc萃取,有機相經(jīng)無水Mg2SO4干燥,真空濃縮。對濃縮后的樣品進行硅膠柱色譜分離。通過核磁、高分辨質(zhì)譜以及熔點儀等對一系列產(chǎn)物進行表征。
1.3.1 二氫呋喃衍生物(3a) 白色固體,熔點:128~130 ℃,收率69%,PE/EA=10∶2,Rf=0.34。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ7.71 (s,1H),7.65 (d,J=8.2 Hz,1H),7.41 (d,J=7.9 Hz,1H),7.30~7.22 (m,3H),7.08 (t,J=7.6 Hz,1H),7.04~6.96 (m,4H),6.78~6.74 (m,2H),4.16 (q,J=7.1 Hz,2H),3.82 (s,3H),3.60 (d,J=14.9 Hz,1H),3.23 (d,J=14.7 Hz,1H),2.38(s,3H),2.32(s,3H),1.27 (t,J=7.1 Hz,3H)。13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ165.5,164.9,159.5,143.6,136.2,135.6,135.4,131.4,129.5,129.4,127.4,127.1,126.3,123.5,119.6,114.3,102.5,92.0,60.0,55.4,44.0,21.6,14.6,14.2。IR:3 347,3 050,2 969,2 857,1 685,1 600,1 164。HRMS(ESI):C28H30NO6S [M+H]+:計算值508.179 4,理論值508.179 0。
1.3.2 二氫呋喃衍生物(3b) 白色固體,熔點:115~117 ℃,收率63%,PE/EA=10∶2,Rf=0.39。1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ7.82 (s,1H),7.60 (d,J=8.3 Hz,1H),7.44 (d,J=7.9 Hz,1H),7.32~7.21 (m,4H),7.21~7.17 (m,2H),7.11~7.06 (m,3H),7.01~6.96 (m,2H),4.16 (q,J=7.1 Hz,2H),3.72 (d,J=14.9 Hz,1H),3.22 (d,J=14.7 Hz,1H),2.41 (s,3H),2.30 (s,3H),1.27 (t,J=7.1 Hz,3H)。13C NMR (100 MHz,CDCl3):δ165.4,165.0,143.6,143.6,136.0,135.8,130.8,129.6,129.5,129.0,128.0,127.4,127.2,124.8,123.3,119.4,102.5,92.2,60.1,44.2,21.6,14.5,14.2。IR:3 352,3 061,2 951,2 847,1 708,1 603,1 153。 HRMS(ESI):C27H28NO5S [M+H]+:計算值478.168 8,理論值478.168 2。
1.3.3 二氫呋喃衍生物(3c) 白色固體,熔點:156~158 ℃,收率76%,PE/EA=10∶2,Rf=0.3。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ7.54 (d,J=8.9 Hz,1H),7.38 (s,1H),7.30~7.22 (m,5H),7.13~7.08 (m,2H),7.03~6.97 (m,3H),6.78 (d,J=9.0 Hz,1H),4.15 (q,J=7.1 Hz,2H),3.79 (s,3H),3.54 (d,J=14.9 Hz,1H),3.25 (d,J=14.8 Hz,1H),2.36 (s,3H),2.32 (s,3H),1.27 (t,J=7.1 Hz,3H)。13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ164.7,164.3,155.3,142.8,142.6,135.8,133.1,128.9,128.4,127.8,127.5,126.7,124.3,121.4,113.5,112.6,101.9,91.3,59.4,55.0,43.3,21.0,13.9,13.5。IR:3 376,3 057,2 958,2 824,1 689,1 608,1 165。HRMS(ESI):C28H30NO6S [M+H]+:計算值508.179 4,理論值508.179 6。
1.3.4 二氫呋喃衍生物(3d) 白色固體,熔點:71~73 ℃,收率73%,PE/EA=10∶2,Rf=0.41。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ7.68 (s,1H),7.49 (d,J=8.2 Hz,1H),7.32~7.24 (m,3H),7.23~7.18 (m,3H),7.11~7.07 (m,2H),7.04 (d,J=8.4 Hz,1H),6.98 (d,J=8.0 Hz,2H),4.16 (q,J=7.1 Hz,2H),3.69 (d,J=14.9 Hz,1H),3.21 (d,J=14.6 Hz,1H),2.39 (s,3H),2.32 (s,3H),2.30 (s,3H),1.28 (t,J=7.1 Hz,3H)。13C NMR (100 MHz,CDCl3):δ164.8,164.3,143.1,142.8,135.6,132.5,132.4,130.4,129.4,128.8,128.3,127.4,127.2,126.7,124.2,119.1,101.8,91.6,59.4,43.5,21.0,20.5,13.9,13.6。IR:3 358,3 047,2 969,2 942,1 697,1 620,1 173。HRMS(ESI):C28H30NO5S[M+H]+:計算值492.184 5,理論值492.184 7。
以3a化合物的合成為研究對象,對溶劑、物料比、催化劑、堿、氧化劑、反應溫度和時間進行優(yōu)化。
選用2a作為標準底物探索合適的反應條件。以Pd(OAc)2、Cu(OAc)2與K2CO3組成的反應體系考察不同溶劑對反應體系的影響,結(jié)果見表1。
表1 溶劑對[3+2]環(huán)化反應的影響Table 1 The effect of solvent on reaction yield
注:投料量為苯胺2a 0.5 mmol,重氮化合物0.5 mmol,Pd(OAc)20.05 mmol,Cu(OAc)21.0 mmol,堿 1.0 mmol,DMF2.0 mL,100 ℃氬氣條件下反應12 h。
由表1可知,溶劑對該反應體系的影響較大,以極性較大的DMF作為溶劑時,產(chǎn)率可達64%。
由圖1可知,物料比(r=重氮羰基化合物/苯胺底物)增大時,目標化合物產(chǎn)率也隨之提高,當r為1.5時,反應效果較好,當r>1.5,收率并沒有明顯增加??紤]成本和經(jīng)濟效益,選擇r=1.5為最佳物料比。
圖1 物料比對[3+2]環(huán)化反應的影響Fig.1 The effect of molar ratio on reaction yield
過渡金屬催化劑催化分解重氮化合物形成金屬卡賓是該反應得以發(fā)生的關(guān)鍵步驟,為了得到催化效果較好的催化劑,以DMF、Cu(OAc)2和K2CO3組成的體系考察了5種不同催化劑的反應效果,結(jié)果見圖2。
由圖2可知,盡管這幾種不同催化劑都能夠促使反應得到目標產(chǎn)物,但是Pd(OAc)2仍然是該反應相對較好的催化劑。
圖2 催化劑對[3+2]環(huán)化反應的影響Fig.2 The effect of catalyst on reaction yield[Pd]:Pd(OAc)2;[Ru]:[Ru(p-cymene)Cl2]2;[Rh]:[Cp*RhCl2]2;[Ir]:[Cp*IrCl2]2;[Co]:[Cp*Co(CO)I2]
反應中添加的堿的溶解度以及堿性的強弱都會對反應結(jié)果產(chǎn)生明顯影響。以DMF、Pd(OAc)2和Cu(OAc)2組成反應體系繼續(xù)對常用的無機堿和有機堿進行考察,結(jié)果見表2。
表2 堿對[3+2]環(huán)化反應的影響Table 2 The effect of base on reaction yield
注:投料量為苯胺2a 0.5 mmol,重氮化合物0.75 mmol,Pd(OAc)20.05 mmol,Cu(OAc)21.0 mmol,堿 1.0 mmol,DMF2.0 mL,100 ℃氬氣條件下反應12 h。
由表2可知,Cs2CO3作為無機堿添加時,產(chǎn)率提升至69%。
以DMF、Pd(OAc)2和Cs2CO3組成的體系開展不同氧化劑對反應的影響考察,結(jié)果見表3。
表3 氧化劑對[3+2]環(huán)化反應的影響Table 3 The effect of oxidant on reaction yield
注:投料量為苯胺2a 0.5 mmol,重氮化合物0.75 mmol,Pd(OAc)20.05 mmol,Cu(OAc)21.0 mmol,Cs2CO31.0 mmol,DMF 2.0 mL,100 ℃氬氣條件下反應12 h。
由表3可知,Cu(OAc)2是最能促進該反應進行的氧化劑。
溫度能夠為反應發(fā)生提供所需能量,提高反應效率,同時催化反應中的C—H鍵的斷裂也是受熱力學控制。探究了溫度對環(huán)化反應的影響,結(jié)果見圖3。
圖3 溫度對[3+2]環(huán)化反應的影響Fig.3 The effect of temperature on reaction yield
由圖3可知,反應的產(chǎn)率隨著溫度的升高而增加,100 ℃時達最高;繼續(xù)增加溫度,產(chǎn)率卻略有降低。這可能是因為重氮化合物在高溫環(huán)境下容易分解,導致產(chǎn)率降低。因此,100 ℃為反應最適溫度。
在優(yōu)化的反應條件下,對反應的時間進行了考察,結(jié)果見圖4。
圖4 反應時間對[3+2]環(huán)化反應的影響Fig.4 The effect of reaction time on reaction yield
由圖4可知,收率隨著反應時間的延長而增加,在12 h時收率達到最大值;繼續(xù)延長反應時間,收率基本不再變化。這是因為重氮底物已經(jīng)消耗完,不會再生成產(chǎn)物。故該反應最佳反應時間為12 h。
在優(yōu)化的反應條件下,對苯胺底物(2)的普適性進行了考察,探索該反應的基團兼容性。實驗結(jié)果顯示,當R1部分為 —H、—OMe以及 —Me時,反應均能夠以中等至良好的收率給出目標化合物3b、3c和3d。當R2部分為 —H或 —OMe時,依然能夠表現(xiàn)出較好的反應活性,以中等至優(yōu)的收率給出目標化合物3a和3b。證明該反應的官能團兼容性良好,不同取代基對[3+2]環(huán)化反應沒有較大的影響。
借助過渡金屬Pd催化劑,利用簡單易得的烯基苯胺與重氮羰基化合物發(fā)展了一種新穎的[3+2]環(huán)化反應,獲得了一系列結(jié)構(gòu)獨特且具有季碳手性中心的二氫呋喃化合物。該方法優(yōu)化后的工藝條件為:溶劑DMF,催化劑Pd(OAc)2,物料比r=1.5,氧化劑Cu(OAc)2,堿Cs2CO3,溫度100 ℃以及時間12 h。同時,該合成二氫呋喃類化合物的新方法具有官能團兼容性好、實驗操作簡單以及底物簡單易制備等諸多優(yōu)點。