劉娟，朱文斌，向斌，胡喆

(湖北省武漢市第四醫(yī)院，武漢 430033)

痛風(fēng)是一種以高尿酸血癥和尿酸鹽(MSU)結(jié)晶沉積為特征，主要導(dǎo)致發(fā)作性痛風(fēng)、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)石形成的炎癥性疾病[1]。準(zhǔn)確的診斷對痛風(fēng)的合理治療至關(guān)重要，但痛風(fēng)和其他類型關(guān)節(jié)炎之間的鑒別診斷可能具有一定挑戰(zhàn)性。診斷痛風(fēng)金標(biāo)準(zhǔn)是滑液吸出物的在偏光顯微鏡下顯示出的負(fù)雙折射針形MSU晶體[2]，但是對于關(guān)節(jié)液少的患者，滑液吸出可能在技術(shù)上具有一定難度，且滑液吸出技術(shù)的可操作性不高[3]。此外，人群中高達(dá)25%的患者不能通過滑液吸出尿酸晶體[4]。在臨床實(shí)踐中，由于超聲波具有低劑量輻射、低成本特性以及便攜性，其可能逐漸取代傳統(tǒng)侵入性檢查，更多地被應(yīng)用于痛風(fēng)診斷與評估。透明MSU晶體在軟骨的關(guān)節(jié)面上沉淀而形成強(qiáng)回聲亮帶，與強(qiáng)回聲骨質(zhì)皮質(zhì)平行而形成強(qiáng)回聲“雙軌征”，在超聲圖像上可見明亮MSU沉積物[5]。美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)和歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(EULAR)也將雙軌征標(biāo)志作為痛風(fēng)特征性表現(xiàn)之一[6]。基于超聲檢查在痛風(fēng)診斷中的爭議，本研究將運(yùn)用診斷準(zhǔn)確性Meta分析來系統(tǒng)性評價(jià)超聲對痛風(fēng)的診斷效能。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為超聲鑒別診斷痛風(fēng)診斷性研究(包括病例對照研究、隊(duì)列研究和橫斷面研究)；研究對象為疑似痛風(fēng)病變患者[7]；超聲診斷依據(jù)為雙軌征與痛風(fēng)石，其中雙軌征與痛風(fēng)石的定義均依據(jù)OMERACT[8]，金標(biāo)準(zhǔn)為臨床標(biāo)準(zhǔn)診斷方法或關(guān)節(jié)內(nèi)抽取物證實(shí)；Meta分析根據(jù)PRISMA指南[9]進(jìn)行；結(jié)局指標(biāo)包括靈敏度、特異度、陽性似然比(PLR)、陰性似然比(NLR)、診斷比值比(DOR)、綜合受試者工作特征(SROC)及曲線下面積(AUC)。所有研究語言限定為英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：文摘及會議論文；資料、數(shù)據(jù)不全或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed與EMbase數(shù)據(jù)庫，搜集超聲對痛風(fēng)診斷性試驗(yàn)，檢索時(shí)限均從建庫至2017年10月13日。采用主題詞與自由詞相結(jié)合方式，并對所納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次篩選。英文檢索詞采用Gout、Hypeluricemia、Uric acid、Trioxopurine、Ultrasonography、Ultrasound、Echography、Ultrasound Imaging、Medical Sonography、Ultrasonic、Ultrasonic Diagnoses來進(jìn)行系統(tǒng)性檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由兩位評價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則交由第三位研究者協(xié)助判斷，缺乏的資料盡量與原作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選時(shí)，首先閱讀文題，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀摘要和全文，以確定最終是否納入。資料提取的主要內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，包括文題、作者、發(fā)表年限、國家、年齡、樣本量、病程、診斷標(biāo)準(zhǔn)、研究設(shè)計(jì)等；②研究對象的基線特征和結(jié)局指標(biāo)，包括真陽性值(TP)、真陰性值(TN)、假陽性值(FP)、假陰性值(FN)等。③采用診斷準(zhǔn)確性研究2(QUADAS-2)的質(zhì)量評估來評估每項(xiàng)研究的質(zhì)量[10]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Meta-Disc軟件進(jìn)行Meta分析[11]。首先通過ROC平面圖，觀察圖形是否呈“肩臂狀”，以判斷是否存在閾值效應(yīng)。如存在閾值效應(yīng)，則數(shù)據(jù)合并僅擬合SROC曲線并計(jì)算AUC；若無閾值效應(yīng)，則進(jìn)一步判斷是否存在非閾值效應(yīng)所致異質(zhì)性[12]，并采用固定效應(yīng)模型(無異質(zhì)性時(shí))或隨機(jī)效應(yīng)模型(有異質(zhì)性時(shí))進(jìn)行合并分析，計(jì)算合并的靈敏度、特異度、PLR、NLR、DOR，繪制SROC曲線，并計(jì)算AUC。按照樣本量、研究設(shè)計(jì)、診斷標(biāo)準(zhǔn)及超聲診斷依據(jù)進(jìn)行亞組分析。采用漏斗圖進(jìn)行定性檢測，同時(shí)，采用Egger線性回歸[13]來進(jìn)行定量檢測。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本特征 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)2 179篇，剔重568篇，閱讀標(biāo)題和摘要1 611篇，初篩排除1 477篇。納入全文篩選134篇，排除123篇文獻(xiàn)，其中人群不符39篇、診斷不符54篇、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)無法獲取13篇、摘要或會議報(bào)道17篇，最終11項(xiàng)研究符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)，共有918例痛風(fēng)患者(痛風(fēng)組)和788例對照者(對照組)[14～24]。納入研究中，2項(xiàng)研究使用ACR標(biāo)準(zhǔn)診斷痛風(fēng)，9項(xiàng)研究采用MSU沉積標(biāo)準(zhǔn)；9項(xiàng)前瞻性研究，2項(xiàng)回顧性研究。納入研究基本特征見表1。所有納入研究的診斷準(zhǔn)確性的質(zhì)量評估良好。

表1 納入研究基本特征

注：G為痛風(fēng)組，C為對照組，NA為無法獲取，Sen為靈敏度，Spe為特異度。

2.2 超聲診斷痛風(fēng)準(zhǔn)確性 納入7項(xiàng)研究[15,19～24]，對其進(jìn)行閾值效應(yīng)檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：rs=0.24，P=0.57，B(1)=0.17，P=0.52，該診斷方法不存在闕值效應(yīng)?？傮w上，超聲診斷痛風(fēng)的靈敏度和特異度分別為0.653(95%CI：0.616～0.688)和0.920(95%CI：0.896～0.940)，PLR、NLR和DOR分別為7.20(4.40,11.79)、0.31(0.19,0.49)、39.39(15.86,97.80)，以SROC曲線的形式顯示了AUC為0.94，Q*指數(shù)為0.87，顯示出良好的診斷準(zhǔn)確性。超聲診斷痛風(fēng)亞組分析結(jié)果見表2。

2.3 發(fā)表偏倚 漏斗圖顯示對稱，表明不存在發(fā)表偏倚；同時(shí)，采用定量Egger回歸檢驗(yàn)發(fā)表偏倚，結(jié)果未見發(fā)表偏倚[Bias=1.618(-1.938～5.174),P=0.295]存在。

3 討論

該研究就超聲診斷痛風(fēng)的準(zhǔn)確性做了Meta分析匯總。基于7項(xiàng)涵蓋超聲整體研究(包括918例痛風(fēng)患者和788例對照者)Meta分析顯示，超聲總體準(zhǔn)確性較高，特異度較靈敏度更具診斷價(jià)值。結(jié)果顯示超聲特異度高，靈敏度適中。當(dāng)同時(shí)考慮靈敏度和特異度時(shí)，超聲的AUC為0.94，表明其診斷超聲性能良好。為了確保小樣本對整體結(jié)果穩(wěn)定性的影響，在樣本量超過100例亞組中，超聲的AUC為0.95，這也進(jìn)一步驗(yàn)證了其診斷超聲性能良好的結(jié)果較穩(wěn)定；而在不同研究設(shè)計(jì)與診斷標(biāo)準(zhǔn)的亞組中，也未見與整體結(jié)果存在差異。

痛風(fēng)臨床首發(fā)癥狀與基本表現(xiàn)類型為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎[1]，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎主要是由血液中的尿酸鹽結(jié)

表2 超聲診斷痛風(fēng)亞組分析結(jié)果

注：G為痛風(fēng)組，C為對照組，SE為標(biāo)準(zhǔn)誤，NA為無法獲取。

晶引發(fā)，尿酸鹽結(jié)晶隨著血液循環(huán)到全身各處，其中大部分尿酸結(jié)晶會被重新溶解，但部分尿酸結(jié)晶會在關(guān)節(jié)、軟骨、韌帶、滑囊、腱鞘、皮下組織等部位沉積進(jìn)而形成痛風(fēng)結(jié)節(jié)，從而出現(xiàn)紅、腫、發(fā)熱、痛等炎癥反應(yīng)。由于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制[2]是由MSU沉積引起的，其表現(xiàn)在超聲上通常具有一定的特異征象，其中，雙軌征與痛風(fēng)石最為典型，且因MSU沉積部位不同，其表現(xiàn)也不同。MSU沉積于關(guān)節(jié)軟骨表面，可使軟骨表面超聲波回聲增強(qiáng)，這恰與軟骨下方骨性關(guān)節(jié)面的強(qiáng)回聲共同形成“雙軌征”，其表現(xiàn)為連續(xù)或斷續(xù)且不受聲波影響。當(dāng)MSU沉積于關(guān)節(jié)腔積液、增生的滑膜、肌腱及軟組織等時(shí)，表現(xiàn)為對應(yīng)部位的強(qiáng)回聲點(diǎn)，呈云霧狀[25,26]，即“暴雪征”。若高尿酸血癥得不到有效治療，MSU持續(xù)在上述部位沉積，則會形成痛風(fēng)石。痛風(fēng)石超聲表現(xiàn)為不均質(zhì)強(qiáng)回聲團(tuán)塊，后方多伴有聲影。

準(zhǔn)確診斷對痛風(fēng)合理化治療至關(guān)重要，但痛風(fēng)和其他類型關(guān)節(jié)炎之間的鑒別診斷仍具一定挑戰(zhàn)性。診斷痛風(fēng)的金標(biāo)準(zhǔn)[27]為滑液吸出物的顯微分析，在偏光顯微鏡下顯示出的負(fù)雙折射針形MSU晶體。對于關(guān)節(jié)液少的患者，滑液吸出可能在技術(shù)上具有難度，且滑液吸出技術(shù)可操作性不強(qiáng)[27,28]，此外，人群中高達(dá)25%患者無法通過滑液吸出檢查出尿酸晶體[4]。由于存在上述局限性，滑液吸出檢查僅應(yīng)用于小部分痛風(fēng)患者當(dāng)中，且診斷結(jié)果往往需要依賴于聯(lián)合高尿酸血癥診斷與臨床和放射學(xué)檢查結(jié)果。金標(biāo)準(zhǔn)方法也存在一定缺陷，如關(guān)節(jié)吸出物內(nèi)MSU晶體為不可視，因此其假陰性率高，該方法可能會對診斷痛風(fēng)產(chǎn)生一定誤差偏倚。因此，建立一種無創(chuàng)可靠的痛風(fēng)診斷方法是必要的。

2015年，ACR與EULAR國際組織已將雙軌征作為超聲診斷痛風(fēng)的特征性標(biāo)志[6]。然而，對于遠(yuǎn)側(cè)與近側(cè)指間小關(guān)節(jié)處，其呈現(xiàn)雙重輪廓的靈敏度仍然無法預(yù)知，且超聲回聲不佳可導(dǎo)致其靈敏度較低。對于小關(guān)節(jié)的診斷，通常采用檢測頂部堆積物來完成；同時(shí)，OMERACT小組建議采用多個超聲標(biāo)志聯(lián)合診斷，如雙軌征標(biāo)志[8]聯(lián)合痛風(fēng)石等。本研究顯示：超聲痛風(fēng)石標(biāo)志靈敏度較雙軌征靈敏度稍低，但特異度較高。

本研究存在以下幾個局限性：首先，該Meta分析研究間也出現(xiàn)一定異質(zhì)性，如納入人群及差異、對照組差異、患疾病持續(xù)時(shí)間及受累關(guān)節(jié)病因等有所不同，可能導(dǎo)致結(jié)果偏差。針對上述可能異質(zhì)性的來源，本研究也通過采用亞組分析及隨機(jī)效應(yīng)模型來進(jìn)行相應(yīng)處理。其次，納入研究所含疾病等級及痛風(fēng)程度差異，也可能影響結(jié)果，如超聲對于晚期痛風(fēng)患者的診斷準(zhǔn)確性可能不盡相同，因此，需要進(jìn)一步檢查疾病或診斷準(zhǔn)確性的變化。第三，與單個研究相比，本研究通過Meta分析結(jié)果提供更佳準(zhǔn)確診斷結(jié)果，增加統(tǒng)計(jì)效能，但納入研究樣本量較少，且個體研究樣本量存在一定差距(46～824例)，因此，個別小樣本的研究，可能影響結(jié)果。

綜上所述，超聲可為痛風(fēng)診斷提供較高的準(zhǔn)確性，是痛風(fēng)無創(chuàng)性診斷重要工具之一，但考慮到本研究的局限性，結(jié)果仍需多中心、大樣本臨床研究來證實(shí)。