羅厚忠 雷賢明 陳娟 曹云濤

563000遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州省

腎上腺生殖器官綜合征又稱先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)，為常染色體隱性遺傳病，是由于腎上腺皮質(zhì)激素合成過程中所需酶的先天性缺陷所導(dǎo)致的一組疾病。由于腎上腺類固醇的21-羥化酶(CYP21)的CYP21A2的編碼基因(P450c21)突變是CAH最常見的類型，約90%～95%[1，2]。其中失鹽型CYP21完全缺乏約占21-羥化酶缺乏(21-OH D)總數(shù)75%[3]。我們收集了1例CAH(21-OH D失鹽型)患兒，采集其家系父母親及兩位姐姐外周血DNA，進(jìn)行PCR擴(kuò)增采用DNA聚合酶，直接測序擴(kuò)增產(chǎn)物，檢測CYP21A2點(diǎn)突變，現(xiàn)整理病例，報(bào)告如下。

資料與方法

患兒，男，26 d，因“少吃、少動(dòng)伴氣促1 d，發(fā)現(xiàn)腎功能異常0.5 d”入院。患兒系G3P3，母孕期經(jīng)過順利，無口服藥物及毒物接觸史，孕39周足月順產(chǎn)出生，出生時(shí)無窒息及搶救史，Apgar評分正常，羊水及臍帶無異常，出生體重3 500 g。生后4 d曾因新生兒高膽紅素血癥予光療退黃處理，查電解質(zhì)未見異常，黃疸消退后出院。生后31 d臨床初步診斷：CAH(21-OH D)，予琥珀酸氫化可的松針50 mg/m2，靜脈輸注1次/d，治療1周后復(fù)查，即38日齡上午8:00血 ACTH 176.40 pg/mL，同步皮質(zhì)醇94.2 nmol/L，復(fù)查K+6.36 mmol/L，鈉離子113.24 mmol/L，血氯85.1 mmol/L。繼續(xù)琥珀酸氫化可的松針q 12 h，治療1周再次復(fù)查，即45日齡上午8:00血ACTH 46.27 pg/mL，同步皮質(zhì)醇18.3 nmol/L，復(fù)查血K+5.86 mmol/L，血鈉 121.87 mmol/L，血氯94.9 mmol/L，改為口服潑尼松2 mg/kg，2次/d，連續(xù)2 d，再次出現(xiàn)頻繁嘔吐、尿少，復(fù)查K+6.61 mmol/L，鈉離子122.24 mmol/L，血氯92.1 mmol/L，將潑尼松改為1次/d，加氫化可的松針50 mg/m2靜脈輸注，嘔吐緩解，尿量增加，3 d后復(fù)查K+7.44 mmol/L，鈉離子108.42 mmol/L， 血 氯 81.2 mmol/L。 B超：雙腎及腎上腺未見明顯異常。母乳喂養(yǎng)，囑母親高鹽飲食，于11月20日病情未見好轉(zhuǎn)，家屬轉(zhuǎn)往兒童?？漆t(yī)院治療，隨訪現(xiàn)存活，仍口服潑尼松及氟輕可的松等治療，復(fù)查訴恢復(fù)良好。

基因檢測方法：檢測項(xiàng)目：CAH檢測包+MLPA21，性腺疾病大片段(CAH)+CYP21A2基因，經(jīng)MLPA檢測與CAH相關(guān)的CYP21A2、POR基因，未發(fā)現(xiàn)受檢者POR基因存在大片段變異。

結(jié) 果

檢測結(jié)果：經(jīng)檢測與CAH相關(guān)的 CYP21A2、 CYP11A1、 CYP11B1、CYP17A1、CYP11B2、POR、CYP19A1、HSD17B3、HSD3B2、LHCGR共10個(gè)基因和CYP21A2基因編碼區(qū)的全部序列。測序結(jié)果(測序峰圖)見圖1、2。

圖1檢測基因CYP21A2的變異情況及變異類型，見表1。

圖2檢測基因CYP21A2的變異情況及變異類型，見表2。

討 論

圖1

表1 圖1中基因CYP21A2的變異情況及變異類型

圖2

表2 圖2中基因CYP21A2的變異情況及變異類型

治療CAH(21-OH D)患兒主要是通過對類固醇激素替代劑量的調(diào)整來保證患兒生長發(fā)育和維持正常水鈉平衡；對于CAH(21-OH D)兒童，造成其成年矮身材的原因是類固醇的治療不足，使其雄激素過多，導(dǎo)致骨齡進(jìn)展加速；反之，類固醇的過度治療會(huì)導(dǎo)致兒童生長受到抑制并表現(xiàn)為醫(yī)源性庫欣綜合征，所以治療不足或過度治療均損害生長潛能。因此臨床治療時(shí)，應(yīng)同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測，避免治療不足或過度治療。由于編碼類固醇21-羥化酶的CYP21A2基因突變導(dǎo)致改變21羥化酶結(jié)構(gòu)，從而使其失去活性導(dǎo)致21-OH D，產(chǎn)生一系列臨床癥狀。該例發(fā)現(xiàn)受檢者及其父親CYP21A2基因第7號外顯子重復(fù)變異；發(fā)現(xiàn)受檢者其母CYP21A2基因第1～6號外顯子重復(fù)變異。CYP21A2基因是21羥化酶缺乏性先天性腎上腺皮質(zhì)增生、21羥化酶缺乏性非經(jīng)典型雄激素過多癥的致病基因，均為常染色體隱性遺傳方式。與臨床表型相關(guān)的21-OH D的CAH患者基因突變的類型＞95%?？赏ㄟ^分子學(xué)基因測定來預(yù)測失鹽型、單純男性化型或非典型CAH。一般來說，基因突變類型的殘存的酶活性與個(gè)體的表型密切相關(guān)，原因尚不明確。但是，同樣的21-OH D的CAH患者基因突變類型可能有不同的臨床表型。本研究的測序結(jié)果檢測到患者的突變IVS2-13位置＞G的純合變異(圖1、表1)、550-8T＞C雜合變異(圖2、表2)，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室結(jié)果和其臨床典型的失鹽癥狀，支持CAH(21-OH D)的臨床診斷。本例為第7號外顯子異常，推測可能存在對氫化可的松注射劑及強(qiáng)的松口服制劑敏感性欠佳，患兒改用氟輕松及可的松制劑后癥狀緩解。

綜上所述，當(dāng)臨床遇到新生兒呼吸急促、腎功能障礙、尿少、體重不增或下降的患兒，應(yīng)注意檢測血離子，如果反復(fù)發(fā)生頑固性低鈉、脫水、高鉀、代謝性酸中毒等水鹽代謝失調(diào)，同時(shí)臨床癥狀伴有皮膚色素沉著等，應(yīng)注意考慮到CAH，積極對癥治療并完善ACTH、皮質(zhì)醇檢查，有條件者可聯(lián)系做基因檢查來確診，通過對基因診斷的1例失鹽型21-OH D CAH患兒的治療檢查的復(fù)習(xí)及臨床特征的觀察記錄，可提高臨床醫(yī)生對該病的診治水平(尤其對邊遠(yuǎn)地區(qū)，檢測條件差地區(qū)臨床醫(yī)師)，提高認(rèn)識，同時(shí)避免誤診，早期確診并對患兒進(jìn)行規(guī)范治療，避免患兒發(fā)生失鹽危象，從而降低患兒病死率；并預(yù)防及指導(dǎo)攜帶變異基因患兒成年后生育遺傳咨詢。