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        2-氟-4-三氟甲基苯乙腈的合成研究

        2019-04-01 09:49:20杜友興
        有機氟工業(yè) 2019年1期

        杜友興 何 立

        (1.上海威耳化工科技有限公司,上海 200331; 2.上??爹i科技有限公司,上海 200331)

        0 前言

        2-氟-4-三氟甲基苯乙腈是一種重要的精細化工產(chǎn)品,主要應用于農(nóng)藥、醫(yī)藥和有機合成領域,目前未見文獻報道。通過甲酰化、醛基還原、氯取代反應和氰化反應4步合成了該化合物。2-氟-4-三氟甲基溴苯制備格氏試劑后與N,N-二甲基甲酰胺通過甲?;磻玫?-氟-4-三氟甲基苯甲醛[1-2],用硼氫化鈉還原[3-5],再經(jīng)醇羥基的氯取代反應制得2-氟-4-三氟甲基芐氯[6-7],最后通過與氰化鈉水溶液的氰化反應合成了目標產(chǎn)物[8-13],4步反應總收率為88.8%,2-氟-4-三氟甲基苯乙腈的合成路線見圖1。該合成路線收率高、操作方便,產(chǎn)生“三廢”較少,大大降低了產(chǎn)品的生產(chǎn)成本,是一個適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線。

        圖1 2-氟-4-三氟甲基苯乙腈的合成路線

        1 試驗部分

        1.1 試驗原料與儀器

        2-氟-4-三氟甲基溴苯,泰興市康鵬專用化學品有限公司,質(zhì)量分數(shù)為99.2%;硼氫化鈉,上?;瘜W試劑公司,CP;氰化鈉,泰興市康鵬專用化學品有限公司;其他原料均為商業(yè)可得的國產(chǎn)工業(yè)級產(chǎn)品,未經(jīng)處理直接使用。

        HP6890/5973MSD型氣相-質(zhì)譜聯(lián)用儀,美國HP公司,EI離子源;島津GC-2014C氣相色譜儀,日本島津公司,毛細管柱;Advance DMX400型核磁共振儀,TMS為內(nèi)標,德國Bruker公司。

        1.2 2-氟-4-三氟甲基芐醇(3)的合成

        在N2保護下,將鎂屑25.2 g(1.05 mol)、無水四氫呋喃607.5 g加入1 L四口瓶中,控制溫度在35~40 ℃,滴加2-氟-4-三氟甲基溴苯243.0 g(1.0 mol)。滴加完畢,保溫反應1.0 h,制備得到格氏試劑。

        另備一個2 L四口瓶,加入無水四氫呋喃121.5 g,N,N-二甲基甲酰胺110.8 g(1.5 mol),控制內(nèi)溫在0~10 ℃,滴加上述制備的格氏試劑。滴加完畢,保溫反應2.0 h。

        滴加鹽酸調(diào)節(jié)反應體系的pH為4~5,攪拌30 min,再分批加入碳酸氫鈉固體調(diào)節(jié)體系的pH為7~8。

        控制反應體系內(nèi)溫在0~5 ℃,滴加硼氫化鈉水溶液(15.5 g硼氫化鈉溶于93.0 g水中)。滴加完畢,保溫攪拌1.0 h。用30%鹽酸調(diào)節(jié)體系的pH為4~5。靜置分液,下層水相用121.5 g四氫呋喃萃取1次。回收四氫呋喃后,減壓精餾,得到無色液體182.6 g,收率93.2%,氣相色譜測得其含量為99.1%。沸點118~122 ℃(6 kPa)。核磁共振氫譜(1H NMR)(CDCl3,400 MHz)δ:3.65(s,1H), 4.62(s,2H), 7.09(s,1H),7.27(d,1H),7.34(d,1H);核磁共振碳譜(13C NMR)(CDCl3,400 MHz):57.9,112.3,120.9,124.1,129.0,131.2,131.6,159.9;氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)m/z(%):194.04(100)。

        1.3 2-氟-4-三氟甲基芐氯(4)的合成

        在1 L四口瓶中,加入化合物(3)176.3 g(0.9 mol)、N,N-二甲基甲酰胺6.5 g(0.09 mol),45~50 ℃下滴加氯化亞砜117.8 g(0.99 mol)。滴加完畢,升溫至70 ℃反應4 h,常壓回收氯化亞砜至110 ℃。

        殘余物降溫至50 ℃,滴加200.0 g水,攪拌1 h,至無氣泡產(chǎn)生。分液,有機相用少量碳酸氫鈉溶液洗滌至pH=7~8,得到190.2 g淺黃色油狀液體化合物4,收率98.6%,氣相色譜測得其含量為99.2%。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:4.64(s,2H),7.16(s,1H),7.34(d,1H),7.41(d,1H);13C NMR(CDCl3,400 MHz):39.4,112.3,120.9,124.1,128.1,130.5,132.6,161.4;GC-MS m/z(%):212.00(100),214.00(32.0),213.00(8.7)。

        1.4 2-氟-4-三氟甲基苯乙腈(5)的合成

        在1 L四口瓶中,加入182.2 g(0.85 mol)化合物4、3.6 g復合型催化劑,加熱至80 ℃,滴加15%的氰化鈉水溶液305.5 g(含氰化鈉45.8 g,0.935 mol)。滴加結束,在80 ℃保溫反應3.0 h。

        降溫至室溫,加入91.1 g水,靜置分液,有機相再加入91.1 g水洗滌。得到的有機相減壓精餾得到168.1 g無色油狀液體化合物5,氣相色譜測得其含量為99.2%,收率96.6%。沸點99~101 ℃(2.6~2.7 kPa)。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:4.33(s,2H),7.04(s,1H),7.14(d,1H),7.27(d,1H);13C NMR(CDCl3,400 MHz):16.1,111.3,117.8,119.9,120.4,124.1,130.7,131.9,161.6;GC-MS m/z(%):203.04(100),204.04(9.8)。

        含氰廢水采用過氧化物法[14]處理: 水相加熱至40 ℃,滴加過量20%~25%的過氧化氫,加畢,保溫反應1 h,以銅鹽作催化劑,再加熱回流2 h,過濾除去沉淀物,檢測氰根離子含量,達到GB 8978—1996 三級標準后排放至污水廠。

        2 結果與討論

        2.1 化合物3的合成工藝條件優(yōu)化

        化合物3的“一鍋法”合成涉及甲?;腿┗€原兩步反應。醛基的還原采用硼氫化鈉還原是比較經(jīng)典的方法。影響化合物3收率的關鍵是甲酰化反應這一步。一般認為,甲酰化反應歷程如圖2所示。

        圖2 甲酰化反應機理

        保持化合物1投料量48.6 g(0.2 mol)不變,甲酰化反應溫度0~10 ℃,反應時間2.0 h,考察了不同的甲酰化試劑對化合物3收率的影響,試驗結果見表1。

        表1 甲?;噭Ψ磻挠绊?/p>

        由表1可見,4種甲酰化試劑對收率的影響相差不大,考慮到生產(chǎn)成本,確定以N,N-二甲基甲酰胺作為甲酰化試劑。

        2.2 化合物4的合成工藝條件優(yōu)化

        醇羥基的氯置換反應是一個親核取代反應。常用的氯化試劑有氯化氫、三氯化磷、五氯化磷、氯化亞砜和三氯氧磷等。由于氯化試劑的活性不同,采用不同的氯化試劑,反應的收率也不同??疾炝顺S寐然噭κ章实挠绊懀囼灲Y果見表2。

        表2 氯化試劑對化合物4收率的影響

        由表2可見,三氯氧磷和氯化亞砜作為氯化試劑時收率接近??紤]到三氯氧磷反應結束后要用水淬滅,會產(chǎn)生大量的含磷廢水,而氯化亞砜沸點較低,過量的氯化亞砜回收后可直接用于下一批次,可大大減少廢水的排放,因此,選擇氯化亞砜作為氯化試劑,n(化合物3) ∶n(SOCl2)=1.00 ∶1.05,此時反應收率為98.6%。

        2.3 化合物5的合成工藝條件優(yōu)化

        合成化合物5的反應是一個親核取代的氰化反應。主要考察了氰化鈉的純度、投料比、相轉(zhuǎn)移催化劑、反應溫度和反應時間對氰化反應的影響。

        2.3.1氰化鈉溶液品質(zhì)對反應的影響

        工業(yè)氰化鈉中含有氫氧化鈉,其含量對產(chǎn)品收率有很大影響。因為在氫氧化鈉存在的情況下,會發(fā)生以下兩個副反應:

        1)2-氟-4-三氟甲基芐氯與2-氟-4-三氟甲基苯乙腈的α-氫縮合生成偶聯(lián)產(chǎn)物2,3-雙(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙腈(副產(chǎn)物1);

        2)2-氟-4-三氟甲基芐氯在堿性條件下的水解產(chǎn)物2-氟-4-三氟甲基芐醇(化合物3)與產(chǎn)品2-氟-4-三氟甲基苯乙腈的沸點接近,很難精餾除去。

        保持n(化合物4) ∶n(NaCN)=1.00 ∶1.10不變,采用復合催化劑,反應溫度80 ℃,反應時間3.0 h,考察氰化鈉品質(zhì)對氰化反應的影響,試驗結果見表3。

        表3 氰化鈉品質(zhì)對反應的影響

        由表3可見,當氰化鈉中氫氧化鈉的質(zhì)量分數(shù)小于1.0%時,反應收率穩(wěn)定在96.6%以上,故確定原料氰化鈉中氫氧化鈉的質(zhì)量分數(shù)小于1.0%。

        2.3.2氰化鈉用量對反應的影響

        保持氰化鈉溶液的質(zhì)量分數(shù)15.0%不變,其中NaOH質(zhì)量分數(shù)<1.0%,采用復合催化劑,反應時間3.0 h,反應溫度80 ℃,考察氰化鈉用量對氰化反應的影響,試驗結果見表4。

        表4 氰化鈉用量對反應的影響

        由表4可見,當n(化合物4) ∶n(NaCN)=1.00 ∶1.10時,反應收率最高,達到96.7%。減少氰化鈉用量,使得反應不徹底,并且反應時間變長,收率降低;繼續(xù)增加氰化鈉用量,反應收率增加不明顯甚至略有減少,并且增加了廢水處理量。因此,確定氰化鈉的用量即n(化合物4) ∶n(NaCN)=1.00 ∶1.10。

        2.3.3反應溫度對反應的影響

        保持氰化鈉溶液的質(zhì)量分數(shù)15.0%不變,其中NaOH質(zhì)量分數(shù)<1.0%,n(化合物4) ∶n(NaCN)=1.00 ∶1.10,采用復合催化劑,反應時間3.0 h,考察反應溫度對氰化反應的影響,試驗結果見表5。

        表5 反應溫度對反應的影響

        由表5可見,當反應溫度為80 ℃時,反應收率最高,達到96.6%。反應溫度小于60 ℃時,反應非常慢,當溫度大于100 ℃時,反應體系顏色明顯變深,副產(chǎn)物增加,甚至出現(xiàn)炭化現(xiàn)象。

        2.3.4反應時間對反應的影響

        保持氰化鈉溶液的質(zhì)量分數(shù)15.0%不變,其中NaOH質(zhì)量分數(shù)<1.0%,n(化合物4) ∶n(NaCN)=1.00 ∶1.10,采用復合催化劑,反應溫度80 ℃,考察反應溫度對氰化反應的影響,試驗結果見表6。

        表6 反應時間對反應的影響

        由表6可見,當反應時間為3.0 h時,反應收率最高,達到96.6%。反應時間縮短,則反應不徹底,反應時間過長,則反應體系顏色明顯變深。

        2.3.5相轉(zhuǎn)移催化劑對反應的影響

        保持氰化鈉溶液的質(zhì)量分數(shù)15.0%不變,其中NaOH質(zhì)量分數(shù)<1.0%,采用復合催化劑,反應溫度80 ℃,反應時間3.0 h,考察相轉(zhuǎn)移催化劑對氰化反應的影響,試驗結果見表7。

        表7 相轉(zhuǎn)移催化劑對反應的影響

        表7(續(xù))

        由表7可見,采用復合型相轉(zhuǎn)移催化劑可以明顯提高反應收率。

        按照氰化鈉溶液的質(zhì)量分數(shù)15.0%,其中NaOH質(zhì)量分數(shù)<1.0%、n(化合物4) ∶n(NaCN)=1.00 ∶1.10、采用復合催化劑、反應溫度80 ℃、反應時間3.0 h的優(yōu)化反應條件進行了5次試驗,收率分別為96.2%、96.8%、96.1%、97.0%和96.8%,平均收率為96.6%。

        3 結論

        研究了2-氟-4-三氟甲基苯乙腈的合成工藝:1)以2-氟-4-三氟甲基溴苯為起始原料,采用N,N-二甲基甲酰胺作為甲?;噭耘饸浠c還原醛基,“一鍋法”合成了2-氟-4-三氟甲基芐醇,反應收率為93.2%;2)氯化亞砜作為氯化試劑,2-氟-4-三氟甲基芐醇與氯化亞砜物質(zhì)的量比為1.00 ∶1.10,反應收率為98.6%;3)確定了氰化反應條件:氰化鈉中NaOH的質(zhì)量分數(shù)為1.0%,2-氟-4-三氟甲基芐醇與氯化亞砜物質(zhì)的量比為1.00 ∶1.10,采用復合催化劑,反應溫度80 ℃,反應時間3.0 h,氰化反應收率為96.6%。優(yōu)化后的合成反應具有總收率高、操作方便、產(chǎn)生“三廢”較少及反應條件溫和等優(yōu)點,可以直接應用于工業(yè)化生產(chǎn)。

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