李 娜， 趙江民， 詹 青?

（1.上海中醫(yī)藥大學附屬第七人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200137；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院醫(yī)學影像科，上海201999）

中國腦卒中患病率達336.3／10萬人，死亡達1.7百萬居世界首位。其中PSCI作為重要并發(fā)癥，發(fā)生率在20%～80%，有統(tǒng)計表示PSCI的發(fā)病率主要受國家、人種、診斷標準不同的影響。我國PSCI總患病率高達80%，急性缺血性腦卒中后1周內(nèi)約61%的患者會發(fā)生認知功能障礙，37%的患者卒中后6個月仍存在不同程度的認知缺陷。PSCI可分為卒中后認知障礙非癡呆 （PSCI-ND）和卒中后癡呆 （PSD）。認知功能障礙降低患者幸福感，增加患者跌倒危險，影響患者日常生活質(zhì)量和回歸社會，延后患者康復。有研究顯示PSCI的發(fā)生與自身免疫及補體受體等損害神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。

1 卒中后認知障礙發(fā)病機制與免疫學

1.1 卒中后認知障礙發(fā)病機制 卒中后認知障礙發(fā)病機制包括膽堿能下降、膽堿能神經(jīng)元丟失學說及細胞凋亡學說［1］。凋亡蛋白酶激活因子-1（Apaf-1）、Bcl-2家族以及caspase家族蛋白啟動神經(jīng)細胞凋亡。Dong等［2］通過免疫熒光觀察大鼠的同側(cè)皮質(zhì)和對側(cè)皮質(zhì)，顯示實驗大鼠同側(cè)皮質(zhì)中的星形膠質(zhì)細胞激活顯著增加，局部小膠質(zhì)細胞活化明顯。兩種神經(jīng)炎性標記物在紋狀體和丘腦中顯示出與皮層中的相似模式。提示PSCI的發(fā)生可能與海馬中神經(jīng)炎癥反應，致使神經(jīng)元細胞死亡、膠質(zhì)細胞激活、淀粉樣蛋白陽性退行性神經(jīng)元有關(guān)連，而非梗死體積本身。

1.2 卒中后認知障礙免疫機制

1.2.1 固有免疫細胞 巨噬細胞 （MΦ）和其分泌的細胞因子與破壞胞外基質(zhì)的基質(zhì)金屬蛋白酶有關(guān)［3］。一些MΦ被誘導顯示出誘導CXCL4 M4，具有清道夫受體CD163，同時小膠質(zhì)細胞與星型膠質(zhì)細胞等被過度激活，激活炎癥反應和誘導細胞凋亡。

1.2.2 細胞因子 細胞因子可能參與PSCI的全過程。國內(nèi)外研究者對各種細胞免疫因子于神經(jīng)炎性反應及信號通路的調(diào)控進行了研究，見表1［4-11］。

1.2.3 適應性免疫 T、B細胞有助于保護神經(jīng)細胞和中風后神經(jīng)細胞的修復，目前認為B細胞不參與卒中的病理。B細胞導致中風后認知障礙的機制是抗體介導的，而不是通過對T細胞或細胞因子產(chǎn)生的作用?；罨腂細胞在中風后數(shù)周內(nèi)滲入梗死組織。B細胞發(fā)生同種型轉(zhuǎn)換，分泌免疫球蛋白IgM、IgG和IgA，大量的免疫球蛋白分布在腦組織與腦卒中病灶核心中，形成B細胞簇，在鄰近病灶的神經(jīng)纖維中也有出現(xiàn)［12］?？贵w跨越膠質(zhì)細胞形成的瘢痕病灶擴散到海馬和鄰近組織中，漿細胞產(chǎn)生大量抗體或激活Fc受體介導的補體系統(tǒng)經(jīng)典途徑，形成神經(jīng)慢性炎癥，造成神經(jīng)元缺失等，損害認知。Boyle等［13］的人死后腦組織實驗研究顯示，IgG在中風幸存者腦中存在的程度比對照組更高，表明在B細胞介導的免疫應答及免疫損傷在認知功能中有影響。T細胞導致認知功能障礙的機制可能依賴B細胞。T細胞接受MHCI類分子遞呈的內(nèi)源性抗原和包括B細胞在內(nèi)的APC表面MHCII分子高表達遞呈的外源性抗原與促炎細胞因子激活和延長的T細胞應答。急性期T細胞獨立于抗原特異性而與血栓通路相互作用，抗原依賴性T細胞活化可能在后期發(fā)揮作用。活化的T細胞分泌BDNF介導神經(jīng)保護，腦梗死患者的外周血中CD4＋CD25＋Treg細胞比例下調(diào)而IL-6表達上調(diào)，損傷產(chǎn)生的IL-21與CD4＋T細胞呈正相關(guān)，能調(diào)節(jié)T細胞增殖、NK細胞活性、功能調(diào)節(jié) Treg細胞的活化［14］。通過 T-bet表達（TH1）CD8＋T細胞產(chǎn)生的TH1驅(qū)動IFNγ產(chǎn)生慢性神經(jīng)炎癥致使認知損傷［15］。

表1 細胞因子

2 中藥及針灸治療對卒中后認知障礙調(diào)節(jié)機制

臨床上將PSCI歸于呆病范疇，多數(shù)醫(yī)家認為本病具有虛實夾雜、本虛標實的基本病機，氣虛、陰虛、陽虛、痰阻、血瘀等病理因素。病位在腦，主要涉及腎、脾、肝，次要為心［16］。臨床上常予以扶正祛邪并重治法，目前中藥治療免疫研究主要是對信號通道，如PI3K／AKT、NMDARCaMKⅡ、Bcl-2的調(diào)節(jié)作用。中醫(yī)藥作用于相關(guān)信號通路，調(diào)節(jié)蛋白表達；保護神經(jīng)元的超微結(jié)構(gòu)，抑制膠質(zhì)細胞的過度增生；抑制凋亡；調(diào)節(jié)氧化應激及慢性炎癥反應；提高遞質(zhì)釋放、能量傳導；以達到改善認知障礙。

2.1 保護細胞超微結(jié)構(gòu)、抑制星形膠質(zhì)細胞過度增生 星形膠質(zhì)細胞［17］可調(diào)節(jié)突觸可塑性、為神經(jīng)元提供代謝相關(guān)營養(yǎng)支持和維持神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，但過度活化的星形膠質(zhì)細胞可影響認知功能。中藥和針灸治療能通過調(diào)節(jié)特定蛋白表達抑制星形膠質(zhì)細胞過度增生、保護神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)、修復神經(jīng)細胞。中藥復方中，升降散中劑量（1.33 g／kg） 對認知障礙的改善作用不如低劑量（0.67 g／kg） 和高劑量 （2.66 g／kg）呈一種非線性的劑量依賴性，但上調(diào)Nestin蛋白 （神經(jīng)干細胞或祖細胞的標志物）的作用是呈線性增加，其作用機理及相關(guān)性尚不十分明確［18］。楊光等［19］研究肉豆蔻有效成分能通過抑制損傷部位的神經(jīng)生長因子 （NGF）和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 （mTOR））的表達，促進神經(jīng)元的生長發(fā)育。詹杰等［20］研究顯示針刺能改善局部腦血流、抑制海馬反應性星形膠質(zhì)細胞增生。方氏頭針法［21］可顯著上調(diào)認知障礙大鼠模型海馬CA1區(qū)的星形膠質(zhì)細胞活化標志膠質(zhì)纖維酸性蛋白 （GFAP）與神經(jīng)細胞胞質(zhì)、核膜及突起中的細胞凋亡因子Bcl-2的表達，從而抑制海馬CA1區(qū)的星形膠質(zhì)細胞活化、促進神經(jīng)元修復。

2.2 抑制凋亡 中藥針灸可通過抑制凋亡信號的傳導、抑制凋亡，促進神經(jīng)細胞修復，從而改善認知功能。卞茂成等［22］發(fā)現(xiàn)醒腦靜注射液可提高腦脊液中PI3K／AKT信號通路的標志性蛋白表達水平，激活的PI3K／AKT信號通路，可維持神經(jīng)元穩(wěn)定，并能通過抑制凋亡蛋白Bcl-2表達，抑制凋亡、自噬細胞的活化。中藥復方健腦1方可阻斷海馬區(qū)NMDAR－CaMKⅡ通路、NR2BmRNA及CaMKⅡ的表達上調(diào)，使原突觸前膜釋放大量谷氨酸，大量Ca離子內(nèi)流，鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ磷酸化，導致神經(jīng)元微管結(jié)構(gòu)大量破壞，誘發(fā)神經(jīng)元凋亡的損傷中斷，保護神經(jīng)元［23］。復方清心開竅方中的皂苷、揮發(fā)油、多糖有效成分能上調(diào)抑制凋亡蛋白Bcl-2表達、下調(diào)促凋亡蛋白bax表達，調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞凋亡與修復［24］。同時中藥單體，如毛冬青提取物［25］、黃芩乙醇提取物［26］紅景天［27］均能對Bcl-2進行調(diào)節(jié)，并且紅景天還能調(diào)節(jié)PI3K／AKT信號通路，抑制神經(jīng)突觸變性和海馬區(qū)神經(jīng)元數(shù)目減少，使神經(jīng)元細胞器數(shù)目增多，染色質(zhì)邊集改善，從而保護神經(jīng)細胞。馮曉東等［28］證明電針可以提高缺血再灌注模型大鼠腦組織中的Beclin-1表達，調(diào)節(jié)自噬網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)對神經(jīng)細胞的損害。

2.3 調(diào)節(jié)氧化應激及慢性炎癥反應 氧化應激和慢性炎癥反應是神經(jīng)細胞損傷恢復的一大障礙，ROS及NO的生成增加，加大神經(jīng)細胞損傷，誘導神經(jīng)細胞凋亡。詹青等［29］實驗表明，左歸丸可改善腦組織線粒體的功能及減少ROS的生成，減輕腦組織損傷時的應激損傷，改善認知功能。溫肺降濁方能增加VEGF陽性細胞數(shù)，降低iNOS陽性細胞數(shù)并優(yōu)于尼莫地平，能促進新生血管生成，營養(yǎng)神經(jīng)，減少產(chǎn)生NO，減輕神經(jīng)毒性，減輕神經(jīng)細胞死亡，保護神經(jīng)細胞［30］。研究表明針灸可使神經(jīng)樹突、軸突突觸素活性明顯增強，形成新的突觸連接、突觸活化，下調(diào)IL-1、IL-6等炎性細胞因子及單核細胞趨化蛋白的表達，并降低血中促炎因子如IL-1、TNF-α的表達，抑制神經(jīng)慢性炎癥對神經(jīng)元的損傷［31］。通督調(diào)神灸可降低腦內(nèi) PS-1mRNA、BACE-1mRNA的表達，進而阻斷Aβ蛋白的產(chǎn)生、降低血清IL-6水平，阻斷慢性神經(jīng)炎性級聯(lián)反應［32］。

2.4 提高遞質(zhì)釋放、能量傳導 改善腦組織內(nèi)環(huán)境，促進神經(jīng)遞質(zhì)的有效釋放，改善能量轉(zhuǎn)運環(huán)節(jié)，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導功能，改善認知障礙。趙江民、顧勤等［33-34］研究表明三七三醇皂苷 （三七通舒膠囊提?。┛蓪ι窠?jīng)生長因子BDNF的mRNA調(diào)節(jié)，并改善NMDAR和γ-氨基丁酸A的mRNA表達，影響神經(jīng)細胞的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核糖體的合成轉(zhuǎn)錄，及突觸、皮層海馬的神經(jīng)遞質(zhì)釋放。通絡(luò)醒腦泡騰片能促進海馬能量轉(zhuǎn)運，其干預后的認知障礙模型鼠海馬中能量底物轉(zhuǎn)運關(guān)鍵蛋白、連接膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元能量轉(zhuǎn)運的葡萄糖轉(zhuǎn)運體-1（GLUT-1）、單羧酸轉(zhuǎn)運體-1（MCT-1）、單羧酸轉(zhuǎn)運體-2（MCT-2） 的表達顯著增高［35］。醒腦益智方可調(diào)節(jié)性激素通路，提高雌激素水平，通過調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境，改善認知障礙。其中的巴戟天提取物能提高單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平和抑制大腦神經(jīng)元凋亡［36］。王鑫等［37］通過隨機對照水迷宮AD小鼠免疫組化和Western Blot實驗表明藥物和電針治療均能增加ADAM10和ADMA17在SAMP8小鼠大腦皮層的表達，使產(chǎn)生的Aβ蛋白明顯減少，但電針療效優(yōu)于藥物。交通任督針法能提高神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT）含有量，調(diào)節(jié)突觸傳導，增強神經(jīng)傳導功能［38］。

3 展望

PSCI的發(fā)病機制目前主要認為有突觸膽堿能減弱、神經(jīng)元脫落消失和星形膠質(zhì)細胞異常增生等，免疫通過影響神經(jīng)細胞信號轉(zhuǎn)導、突觸濾泡分泌、神經(jīng)元微細結(jié)構(gòu)和星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞增生等加重或改善PSCI。目前認為中藥治療能夠?qū)DNF及細胞凋亡因子Bcl-2的表達起作用，改善神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥、穩(wěn)定和修復神經(jīng)元結(jié)構(gòu)功能、抑制星形膠質(zhì)細胞或小膠質(zhì)細胞的增生，促進新血管生成、改善腦循環(huán)，從而改善PSCI。對于中藥對神經(jīng)細胞特別是神經(jīng)元細胞的生活穩(wěn)態(tài)、供能狀態(tài)等的影響研究目前較少，能減少氧化應激的中藥如天然的具有免疫增強和抗氧化活性的紫錐菊等中藥在改善認知障礙的研究上還應從整體，聚焦到多個通道、分子等的共同作用，多通道、多靶點研究。