胡燁焰， 周謙君

（上海市胸科醫(yī)院，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院，上海200030）

原發(fā)性支氣管肺癌 （簡(jiǎn)稱肺癌）是源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，肺腺癌約占30%。目前，對(duì)于活動(dòng)狀態(tài)PS評(píng)分較好的晚期、不可手術(shù)患者而言，化療仍是最主要的治療手段之一。但由于腫瘤多樣性，化療藥物耐藥性和患者不耐受性常會(huì)影響療效和療程，增加聯(lián)合用藥品種 （3種化療藥聯(lián)用）或延長(zhǎng)化療周期 （≥6周期）并不能提高生存率，反而會(huì)帶來(lái)毒性蓄積［1］。

中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤是我國(guó)一大優(yōu)勢(shì)和特色，中醫(yī)病證合參、辨證施治、扶正抗癌的理論與近年來(lái)提倡 “多學(xué)科指導(dǎo)下的肺癌個(gè)體化治療”“精準(zhǔn)治療” “免疫治療”有異曲同工之處。截止2016年底文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，在采用培美曲塞和卡鉑化療方案治療肺腺癌的研究中同時(shí)評(píng)價(jià)艾迪、康艾、參芪扶正注射液聯(lián)合用藥的臨床療效評(píng)價(jià)文獻(xiàn)尚未見(jiàn)報(bào)道。因此，本研究回顧分析了以上3種中藥注射液聯(lián)合培美曲塞和卡鉑的近期臨床療效和不良反應(yīng)，旨在為優(yōu)化臨床化療方案提供循證依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2013年1月至2016年12月上海市胸科醫(yī)院的住院病史。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，選出158份住院病例，根據(jù)不同治療方案分為對(duì)照組（培美曲塞和卡鉑，37例）、治療組A（培美曲塞和卡鉑＋艾迪注射液，36例）、治療組B（培美曲塞和卡鉑＋康艾注射液，40例）、治療組C（培美曲塞和卡鉑＋參芪扶正注射液，45例）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①住院病史資料完整；②經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)證實(shí)為原發(fā)性肺腺癌的確診病例；③均有可測(cè)量的病灶，均無(wú)化療禁忌；④均為一線治療且連續(xù)完成4個(gè)周期療程的病例；⑤均采用培美曲塞和卡鉑方案，以及艾迪、康艾、參芪扶正注射液聯(lián)合培美曲塞和卡鉑方案的病例。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①住院病史資料不完整；②心、肺、肝、腎功能嚴(yán)重不全；③用藥明細(xì)中含有靶向或單克隆抗體藥物的病例；④以維持治療或新輔助化療為目的的病例；⑤化療期間合并采用同步或貫序放療的病例；⑥化療期間交替或改換中成藥注射液品種的病例；⑦化療期間同時(shí)采用2種或2種以上中成藥注射液的病例。

1.4 治療方案 對(duì)照組給予培美曲塞 （500 mg／m2） 配 0.9%NaCl 100 mL、 卡鉑 （AUC ＝ 5）配5%葡萄糖250 mL，第1天靜脈滴注，每21 d為1個(gè)周期，用藥前7 d口服葉酸400 g／d，直至治療結(jié)束；用藥前1周肌肉注射1 000 g維生素B12，以后每3個(gè)周期肌注1次，直至化療結(jié)束后3周；用藥前 1 d、當(dāng)天、后 1 d分別口服地塞米松4.5 mg，每天2次，連續(xù)3 d。治療組A在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合艾迪注射液50～80 mL配5%葡萄糖250～500 mL，靜脈滴注，每天1次。治療組B在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合康艾注射液40～60 mL配0.9%NaCl 250 mL，靜脈滴注，每天1次。治療組C在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合參芪扶正注射液250 mL，靜脈滴注，每天1次。

根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，中藥注射液配合化療周期同步進(jìn)行，并連續(xù)用藥10～14 d。每個(gè)療程中4組方案均給予保護(hù)胃黏膜、保肝補(bǔ)液、防止嘔吐等對(duì)癥治療，每周血常規(guī)檢查2次，并監(jiān)測(cè)肝腎功能、心電圖變化等。每2個(gè)化療周期進(jìn)行1次CT檢查以評(píng)價(jià)療效，共觀察4個(gè)療程。

1.5 指標(biāo)檢測(cè)

1.5.1 近期臨床療效 按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展。主要考察指標(biāo)為客觀緩解率、疾病控制率，公式分別為［（完全緩解＋部分緩解）／總病例數(shù)］×100%、［（完全緩解＋部分緩解＋穩(wěn)定）／總病例數(shù)］×100%。

1.5.2 不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 分為Ⅰ～Ⅴ5個(gè)級(jí)別不良反應(yīng)，其中Ⅲ、Ⅳ級(jí)為嚴(yán)重不良反應(yīng)。主要考察指標(biāo)為不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率，公式分別為 （發(fā)生不良反應(yīng)的病例數(shù)／總病例數(shù)）×100%、 （發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的病例數(shù)／總病例數(shù)） ×100%。

1.5.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過(guò)EPIDATA3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，SPSS 21.0軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料采用頻數(shù)、均值、極值進(jìn)行描述，計(jì)數(shù)資料采用比率等進(jìn)行描述。多個(gè)樣本率比較采用Pearson卡方檢驗(yàn)，所有假設(shè)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；若理論頻數(shù)T＜1，1≤T＜5的格數(shù)超過(guò)總數(shù)的1／5，則采用Fisher確切概率方法計(jì)算；對(duì)多個(gè)樣本的不良反應(yīng)等級(jí)資料采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 入選病例基線資料 ①男性94例（59.49%），女性64例 （40.51%）；②最小21歲，最大84歲，平均 （57.55±10.91）歲；③BMI指數(shù)最小 18.18 kg／m2， 最大 33.59 kg／m2， 平均（23.59±2.65） kg／m2； ④均為中晚期患者， 其中Ⅲa期13例 （8.23%），Ⅲb期16例 （10.13%），Ⅳ期129例 （81.64%）；⑤有基礎(chǔ)疾病56例，占35.44% （56／158），其中Ⅱ型糖尿病11例，心血管疾病32例，老慢支和哮喘共7例，關(guān)節(jié)炎6例；⑥基因突變陽(yáng)性32例 （20.25%），均為EGFR基因。不同方案的基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 近期臨床療效 不同方案客觀緩解率經(jīng)Fisher確切概率檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）；疾病控制率經(jīng)Pearson卡方檢驗(yàn)，差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），見(jiàn)表2。

2.3 不良反應(yīng)

2.3.1 總體分析 經(jīng)Pearson卡方檢驗(yàn)，不同方案不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）， 見(jiàn)表3。

然后，同法作進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，治療組A、B與對(duì)照組之間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）；在嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率方面，3組治療組與對(duì)照組之間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）， 見(jiàn)表4。

2.3.2 類型和程度分析 不同方案均未出現(xiàn)死亡的Ⅴ級(jí)不良反應(yīng)病例，見(jiàn)表5。

表1 不同方案基線資料 ［例 （%）］Tab.1 Baseline data on different regimens［case（%） ］

表2 不同方案近期臨床療效分析Tab.2 Short-term clinical efficacy analysis of different regimens

表3 不同方案不良反應(yīng)總體分析Tab.3 Overall analysis of adverse reactions in different regimens

表4 治療組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較Tab.4 Comparison of occurrance rates of adverse reactions between treatment groups and control group

表5 不同方案不良反應(yīng)類型和程度 ［例 （%）］Tab.5 Types and degrees of adverse reactions in different regimens［case（%） ］

Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)顯示，不同方案不良反應(yīng)類型差異僅體現(xiàn)在惡心嘔吐、骨髓抑制方面（P＜0.05）；組別之間差異也不同，在惡心嘔吐方面僅治療組 C與對(duì)照組之間有顯著差異 （P＜0.05），而在骨髓抑制方面僅治療組A、B與對(duì)照組之間有顯著差異 （P＜0.05），見(jiàn)表6。在此基礎(chǔ)上再通過(guò)Pearson卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)治療組C與對(duì)照組的惡心嘔吐類型主要表現(xiàn)在Ⅰ／Ⅱ級(jí)（P＜0.05），而治療組A、B與對(duì)照組的骨髓抑制程度差異主要表現(xiàn)在Ⅲ／Ⅳ級(jí) （P＜0.05），見(jiàn)表7。

表6 治療組與對(duì)照組不良反應(yīng)類型比較Tab.6 Comparison of types of adverse reactions between treatment groups and control group

表7 治療組與對(duì)照組不良反應(yīng)程度比較Tab.7 Comparison ofdegreesofadversereactions between treatment groups and control group

3 討論

研究顯示，在培美曲塞和卡鉑化療方案中，前者作為一種新型多靶點(diǎn)抗葉酸藥物，在肺腺癌治療中具有較好的療效，而且安全性較高［2］；后者是第二代鉑類藥物，主要不良反應(yīng)是骨髓抑制，而對(duì)腎、耳、神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)較低［3］。 《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范 （2015年版）》將培美曲塞聯(lián)合鉑類兩藥聯(lián)合的化療方案納為非小細(xì)胞肺癌 （非鱗癌）的一線治療范疇［4］。艾迪、康艾、參芪扶正注射液是國(guó)內(nèi)自主研發(fā)、具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的治療肺癌的中藥注射液。其中艾迪注射液由黃芪、人參、刺五加、斑蝥等提取物組成，具有扶正益氣、逐瘀散結(jié)之功效；康艾注射液由黃芪、人參、苦參素提取物組成，具有扶正益氣、清熱解毒之功效；參芪扶正注射液由黨參、黃芪提取物組成，兩藥合用增強(qiáng)扶正之功效，3種中藥注射液均為扶正益氣的復(fù)方制劑，組方上同中有異，各具代表性。

3.1 近期臨床療效 不同中藥注射液聯(lián)合培美曲塞和卡鉑方案的客觀有效率和疾病控制率均高于對(duì)照組，但之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），與潘士勇等［5］報(bào)道一致， 但與劉增剛等［6］不同， 可能與患者肺癌病理類型和臨床分期有關(guān)；郭晨睿［7］、梁登峰等［8］發(fā)現(xiàn)，康艾注射液聯(lián)合化療方案與對(duì)照組在客觀有效率、疾病控制率上的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），而本研究結(jié)果與其不一致，可能與所選患者有關(guān)； 丁燕［9］、 錢小英［10］在關(guān)于參芪扶正注射液聯(lián)合化療的研究中發(fā)現(xiàn)，在近期臨床療效方面與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），與本研究結(jié)果一致。

3.2 不良反應(yīng) 3種中藥注射液聯(lián)合培美曲塞和卡鉑方案的不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組 （P＜0.05）， 與趙萬(wàn)［11］、 郭辰睿［7］、任軍生等［12］研究一致；3個(gè)治療組之間不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），其主要表現(xiàn)在治療組與對(duì)照組之間，其中艾迪、康艾注射液聯(lián)合培美曲塞和卡鉑方案能有效減少Ⅲ／Ⅳ級(jí)骨髓抑制發(fā)生，而參芪扶正注射液聯(lián)合后者能降低Ⅰ／Ⅱ級(jí)惡心嘔吐發(fā)生率。

臨床上，Ⅲ／Ⅳ級(jí)骨髓抑制對(duì)化療患者的安全性和耐受性有著重要影響。中藥注射液在免疫功效方面的研究較多，包括有效成分的單體研究，如人參［13］、 黃芪［14］、 黨參［15］等扶正益氣要藥， 以及艾迪［16］、 康艾［17］、 參芪扶正［18］等以扶正配方為基礎(chǔ)的中藥注射液可用于輔助化療治療肺癌，通過(guò)對(duì)免疫功能指標(biāo) （白細(xì)胞介素2、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率、總T淋巴細(xì)胞、輔助T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等）的檢測(cè)，可認(rèn)為上述3種中藥注射液在免疫功能調(diào)節(jié)方面所表現(xiàn)出積極作用有助于保護(hù)骨髓系統(tǒng)。

化療引起的惡心嘔吐是影響腫瘤患者生活質(zhì)量的另一個(gè)重要因素，中醫(yī)認(rèn)為惡性嘔吐病變臟腑雖主要在胃，但也與肝脾密切相關(guān)，大多采用扶正（健運(yùn)脾胃、益氣養(yǎng)陰）方法以達(dá)到和胃降逆的目的。從目前為數(shù)不多的中藥抗化療引起惡心嘔吐的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，部分中藥對(duì)胃腸激素、神經(jīng)遞質(zhì)均有作用，但大多僅局限于臨床療效觀察［19］；本研究中參芪扶正注射液為扶正益氣組方，能減少該癥狀發(fā)生，但作用機(jī)制不詳，有待于深入探討。