郭中華， 都帥剛?， 張仲博， 萬小冠， 董勝軍

（1.河南省中醫(yī)院，河南鄭州450053；2.鄭州市第九人民醫(yī)院，河南 鄭州 450053；3.鄭州市中醫(yī)院，河南 鄭州450007）

股骨頭壞死又稱股骨頭缺血性壞死，是由多種原因?qū)е碌墓晒穷^營養(yǎng)及血液供應(yīng)障礙，從而引發(fā)骨質(zhì)細(xì)胞及骨髓組織缺血、變性、壞死的疾?。?］。臨床表現(xiàn)為持續(xù)性或間歇性髖膝關(guān)節(jié)酸痛，呈進(jìn)行性，以及髖關(guān)節(jié)內(nèi)旋、外展、功能活動(dòng)障礙，髖關(guān)節(jié)畸形，肌肉萎縮等［2］，若未及時(shí)采取有效治療，將導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的癱瘓［3］。近年來，手術(shù)治療股骨頭壞死取得了巨大成功，但假肢受材質(zhì)壽命的影響，髖關(guān)節(jié)置換需要多次翻修，手術(shù)費(fèi)用昂貴，術(shù)后并發(fā)癥多［4］?；颊呦Ｍ苡幸环N費(fèi)用少、痛苦小、操作簡單的治療方法來改善生活質(zhì)量。

本研究采用通絡(luò)骨蝕丸治療痰瘀阻滯型1-2期股骨頭壞死，可有效改善患者髖關(guān)節(jié)功能，增加股骨頭生存率，減輕痛苦，提高生存質(zhì)量，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2016年1月至2016年9月于河南省中醫(yī)院骨科收治的痰瘀阻滯型1-2期股骨頭壞死患者160例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組 （80例，114髖）和觀察組 （80例，119髖），研究期間脫落15例，其中對照組9例 （12髖），觀察組6例 （10髖）例。2組患者髖數(shù)、性別、病程、年齡等一般資料及ARCO分期［5］比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 2組一般資料比較 （±s）Tab.1 Comparison of general data between the two groups（±s）

表1 2組一般資料比較 （±s）Tab.1 Comparison of general data between the two groups（±s）

組別 性別／例男 女 總髖數(shù)／髖 年齡／歲 平均年齡／歲 病程／月 平均病程／年 ARCO分期／髖1期 2期 3期對照組 34 37 102 16.4～58.7 38.6±6.8 5.3～15.5 8.7±2.6 25 58 19觀察組 35 39 109 15.7～59.8 39.5±6.5 5.7～17.8 9.6±2.3 27 61 21

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照Mont等［6］制定的標(biāo)準(zhǔn)，包括①持續(xù)性或間歇性髖膝關(guān)節(jié)酸痛、跛行，呈進(jìn)行性；②MRT檢查 T2W1出現(xiàn)雙線征；③X射線檢查顯示股骨頭密度改變、髖關(guān)節(jié)間隙變窄。中醫(yī)診斷參照 《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［7］中的股骨頭壞死痰瘀阻滯型，主證為髖部疼痛、關(guān)節(jié)沉重、僵直，次證為下肢酸楚、肌萎縮、胸悶、心悸，舌脈象為舌質(zhì)偏紅或有瘀斑、舌苔厚、脈滑，具備全部主證和2項(xiàng)次證，結(jié)合舌苔脈象即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合 “1.2”項(xiàng)下診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡5～60歲；③近期未服用治療股骨頭壞死的中、西藥物，也未進(jìn)行其他臨床試驗(yàn)；④本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.4 排除或脫落標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并骨腫瘤、骨結(jié)核、滑膜炎、髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良、病理性骨折等疾病患者；②合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎功能不全等原發(fā)性疾病患者；③妊娠期、哺乳期患者；④合并甲亢、糖尿病等內(nèi)分泌疾病及全身性疾病患者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：對藥物不耐受、依從性差、中途退出、資料不全患者。

1.5 給藥

1.5.1 對照組 口服雙氯芬酸鈉緩釋片（湖南華納大藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20067776），50 mg／次，2次／d，連服7 d，再改服仙靈骨葆膠囊（貴州同濟(jì)堂制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20025337）， 3粒／次， 2次／d， 療程1年。

1.5.2 觀察組 口服通絡(luò)骨蝕丸 （豫藥制字Z20130006），組方制川烏和川楝子各15 g、制草烏10 g、骨碎補(bǔ)15 g、制南星12 g、白芍12 g、接骨木15 g、細(xì)辛3 g、沒藥9 g、白芷15 g、地龍15 g、雞血藤15 g、蜈蚣2條、赤芍12 g、乳香9 g、川牛膝15 g、全蝎10 g、甘草10 g，以上中藥飲片由河南省中醫(yī)院煎藥房制備成湯藥，1劑／d，2次／d，連服7 d，再改服丸劑，由河南省中醫(yī)院制劑室將中藥飲片粉碎，制成蜜丸 （藥材 ∶蜂蜜＝5∶1），每丸6 g，1丸／次，2次／d，療程1年。

1.6 指標(biāo)檢測

1.6.1 療效 ①Harris評分［8］，包括關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍 （5分）、 髖關(guān)節(jié)疼痛 （44分）、 畸形 （4分）、活動(dòng) （47分），共100分，優(yōu)≥90分，較好80～89分，良70～79分，差≤70分，得分越高，表示癥狀越輕；②FPS-R評分［9］，分為 A、B、C、D級(jí)，其中A級(jí)無疼痛，計(jì)0分；B級(jí)稍微疼痛，可以忍受，計(jì)1～3分；C級(jí)疼痛影響日常生活，計(jì)4～6分；D級(jí)疼痛劇烈，不能忍受，計(jì)7～10分；③JOA評分［10］， 包括髖關(guān)節(jié)疼痛 （40分）、 活動(dòng)度 （20分）、功能 （40分），得分越少，表示癥狀越輕；④中醫(yī)評分［7］，包括髖部疼痛、關(guān)節(jié)沉重、僵直、下肢酸楚、肌萎縮、胸悶、心悸，其中髖部疼痛、關(guān)節(jié)沉重計(jì) 0～10分，其他計(jì) 0～5分；⑤ARCO分期［5］，依據(jù)形態(tài)標(biāo)準(zhǔn)分為4級(jí)，股骨頭完整、無塌陷，為0級(jí)；股骨頭塌陷區(qū)域不足2 mm，為1級(jí)；股骨頭塌陷區(qū)域2～4 mm，為2級(jí)；股骨頭塌陷區(qū)域大于4 mm，為3級(jí)。

1.6.2 實(shí)驗(yàn)室 治療前后患者空腹取靜脈血各5 mL，離心取血清，ELISA酶聯(lián)免疫法檢測BMP2、 ALP、 TGF-β1、 BGP， 試劑盒購自上海鈺博生物科技有限公司。然后，檢測血流變指標(biāo)（全血高切、中切、低切黏度、血漿黏度）。

1.6.3 隨訪 對治愈、顯效患者進(jìn)行6個(gè)月隨訪，計(jì)算復(fù)發(fā)率，公式為復(fù)發(fā)率＝治愈、顯效患者復(fù)發(fā)髖數(shù)／治愈、顯效患者總髖數(shù)×100%。

1.6.4 安全性評價(jià) 根據(jù)藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法，觀察臨床試驗(yàn)過程中出現(xiàn)全部不良反應(yīng)。

1.7 療效判定 參照 《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［7］判定，包括①治愈，髖關(guān)節(jié)痙攣性酸痛和功能障礙基本消失，X射線顯示股骨頭壞死及塌陷基本消失；②顯效，髖關(guān)節(jié)酸痛明顯減輕，X射線顯示股骨頭壞死及塌陷區(qū)明顯縮小，骨密度改善顯著；③有效，髖關(guān)節(jié)疼痛減輕，髖關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍仍然受限，能勝任相對輕松的工作，X射線顯示股骨頭壞死及骨質(zhì)增生有所改善；④無效，髖關(guān)節(jié)酸痛無改善，活動(dòng)范圍極度受限，X射線顯示股骨頭壞死持續(xù)加重。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過SPSS 17.0軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以 （±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用確切概率、卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總有效率、復(fù)發(fā)率 觀察組總有效率顯著高于對照組 （P＜0.05），隨訪6個(gè)月后觀察組復(fù)發(fā)率顯著低于對照組 （P＜0.05），見表2。

表2 2組總有效率、復(fù)發(fā)率比較Tab.2 Comparison of total effective rates and recurrence rates between the two groups

2.2 臨床癥狀 治療后，觀察組Harris評分顯著升高 （P＜0.05），F(xiàn)PS-R、JOA、中醫(yī)證候評分顯著下降 （P＜0.05），并且較對照組更明顯 （P＜0.05）， 見表 3。

表3 2組臨床癥狀比較 （±s， 分）Tab.3 Comparison of clinical symptoms between the two groups（±s， score）

表3 2組臨床癥狀比較 （±s， 分）Tab.3 Comparison of clinical symptoms between the two groups（±s， score）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 時(shí)間 總髖數(shù)／髖 Harris評分 FPS-R評分 JOA評分 中醫(yī)證候評分對照組 治療前 102 72.23±13.47 6.37±2.32 89.57±26.38 59.35±18.29治療后 102 84.38±8.49? 2.35±1.62? 65.37±17.51? 58.37±2.48觀察組 治療前 109 71.46±12.73 6.41±2.32 89.72±25.36 57.64±16.72治療后 109 97.63±7.48?＃ 0.74±0.45?＃ 43.85±12.29?＃ 32.48±2.43?＃

2.3 血黏度指標(biāo) 治療后，觀察組血黏度指標(biāo)顯著降低 （P＜0.05），并且較對照組更明顯 （P＜0.05）， 見表 4。

表4 2組血黏度指標(biāo)比較 （±s， mPa·s）Tab.4 Comparison of blood viscosity indices between the two groups（±s， mPa·s）

表4 2組血黏度指標(biāo)比較 （±s， mPa·s）Tab.4 Comparison of blood viscosity indices between the two groups（±s， mPa·s）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 時(shí)間 總髖數(shù)／髖 全血高切黏度（200／s）全血中切黏度（30／s）全血低切黏度（3／s） 血漿黏度（ηp）對照組 治療前 102 8.79±1.63 9.81±1.43 13.29±3.16 2.39±0.54治療后 86 7.61±1.52? 8.14±1.25? 10.53±1.81? 1.81±0.39?觀察組 治療前 87 8.81±1.54 9.68±1.35 12.67±3.26 2.41±0.63治療后 87 6.37±1.06?＃ 7.05±1.03?＃ 8.76±1.61?＃ 1.12±0.26?＃

2.4 血清骨代謝指標(biāo) 治療后，觀察組骨代謝指標(biāo)顯著升高 （P＜0.05），并且較對照組更明顯（P＜0.05）， 見表5。

2.5 股骨頭塌陷區(qū)域 治療后，觀察組股骨頭形態(tài)顯著改善 （P＜0.05），并且較對照組更明顯（P＜0.05）， 見表6。

表5 2組血清骨代謝指標(biāo)比較 （±s）Tab.5 Comparison of serum bone metabolic indices between the two groups（±s）

表5 2組血清骨代謝指標(biāo)比較 （±s）Tab.5 Comparison of serum bone metabolic indices between the two groups（±s）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 時(shí)間 總髖數(shù)／髖 BMP2／（μg·L－1） BGP／（pg·mL－1） TGF-β1／（pg·mL－1） ALP／（pg·mL－1）對照組 治療前 102 11.47±1.51 27.84±1.77 19.45±1.33 0.53±0.67治療后 102 16.62±1.76? 31.26±1.94? 25.39±1.42? 0.74±0.34?觀察組 治療前 109 11.83±1.93 27.35±1.57 19.58±1.68 0.48±0.27治療后 109 25.62±1.82?＃ 40.41±1.63?＃ 33.52±1.46?＃ 0.92±0.25?＃

表6 2組患者股骨頭塌陷區(qū)域比較 ［例 （%）］Tab.6 Comparison of femoral head collapse areas between the two groups［case（%） ］

2.6 不良反應(yīng) 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于 對照組 （P＜0.05），見表7。

表7 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 ［例 （%）］Tab.7 Comparison of occurrence rates of adverse reactions between the two groups［case（%） ］

3 討論

股骨頭壞死為髖關(guān)節(jié)部位的首發(fā)疾病，全世界約有2 000萬患者，其中我國占25%～35%［11］，其病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，一般認(rèn)為是由于股骨頭血管變細(xì)，內(nèi)部壓力較大，出現(xiàn)血管損傷和痙攣，導(dǎo)致血液阻滯、微循環(huán)障礙而發(fā)生本病［12］，病情發(fā)展緩慢隱匿，輕重不等，若不及時(shí)治療將會(huì)致殘，為骨病科常見的疑難疾病之一。該疾病屬于中醫(yī) “骨蝕” “骨痹”“骨痿” 范疇［13］，《靈樞·刺節(jié)直邪篇》云： “虛邪之干身也深，寒與熱相博，久留而內(nèi)著，寒勝其熱，則骨痛肉枯……內(nèi)傷骨為骨蝕”，認(rèn)為飲食辛辣、肥甘厚膩、損傷脾胃、運(yùn)化失常、痰濕聚集、瘀血阻滯經(jīng)絡(luò)，而致骨髓枯竭，髓不養(yǎng)骨，筋骨失養(yǎng)而發(fā)?。惶低Ａ趔w內(nèi)，隨氣上下運(yùn)行，流竄周身，導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)不暢，瘀血內(nèi)生，痰瘀互結(jié)而致筋骨失其濡養(yǎng)，筋脈攣急，骨痹強(qiáng)直而發(fā)病。

通絡(luò)骨蝕丸為小活絡(luò)丸加減而來，由制川烏、制南星、草烏、地龍、沒藥、細(xì)辛、乳香、接骨木、川楝子、骨碎補(bǔ)、白芷、川牛膝、全蝎、白芍、蜈蚣、雞血藤、赤芍、甘草組成，功效補(bǔ)益肝腎、活血化痰。方中制川烏、草烏性味辛苦、辛散溫通，功效除濕、散寒、通絡(luò)止痛，為君藥；制南星祛風(fēng)燥濕，散結(jié)化痰，消腫止痛；接骨木續(xù)筋骨，活血通絡(luò)止痛；白芍、赤芍入肝腎，功效養(yǎng)陰、活血通絡(luò)；雞血藤入肝經(jīng)，功效補(bǔ)血行血、舒筋活絡(luò)，可改善股骨頭局部區(qū)域的血液循環(huán)，促進(jìn)股骨頭局部的新陳代謝，增加股骨頭供血量［14］；蜈蚣、全蝎、地龍有行竄之力，功效解毒散結(jié)、疏通經(jīng)絡(luò)止痛，可促進(jìn)血液運(yùn)行，改善局部血流動(dòng)力學(xué)，改善股骨頭局部缺血組織，促使供氧量增加，增快壞死部位修復(fù)；乳香、沒藥功效活血化瘀、消腫止痛；細(xì)辛性燥烈，功效祛風(fēng)、溫肺化飲、散寒止痛；白芷、川楝子功效疏肝行氣、疏通經(jīng)絡(luò)、止痛；牛膝入肝腎，功效補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋骨、活血化瘀，全方加入少量補(bǔ)益肝腎、行氣活血藥物，填精益髓、通絡(luò)止痛并用，養(yǎng)中有散，攻中有補(bǔ)，攻補(bǔ)兼施，肝腎髓海充足，筋骨健壯，風(fēng)濕得除，經(jīng)脈通暢，可促進(jìn)軟骨細(xì)胞生成，延緩細(xì)胞壞死，促使局部壞死部位的修復(fù)和再生。

本研究采用通絡(luò)骨蝕不同劑型序貫療法治療痰瘀阻滯型1-2期股骨頭壞死，前7 d給予湯劑，該劑型力宏，可控制病情發(fā)展；再改用丸劑，其釋藥緩慢，可延長藥效，降低毒性，減少不良反應(yīng)。然后，選擇目前國際公認(rèn)的Harris、FPS-R、JOA髖關(guān)節(jié)疼痛及功能量表評價(jià)髖關(guān)節(jié)疼痛程度、功能活動(dòng)等，發(fā)現(xiàn)觀察組改善情況優(yōu)于對照組，其機(jī)制可能與改善股骨頭血液微循環(huán)、保護(hù)骨關(guān)節(jié)軟骨組織、增強(qiáng)壞死股骨頭骨髓恢復(fù)作用有關(guān)。

血液流變學(xué)是研究血液宏觀的流動(dòng)性質(zhì)，為一門新興的生物力學(xué)及生物流變學(xué)學(xué)科，也是評價(jià)高血壓、股骨頭壞死、冠心病的重要指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后患者血液流變學(xué)指標(biāo)明顯改善，提示通絡(luò)骨蝕丸可能具有改善股骨頭組織血液微循環(huán)、清除細(xì)胞自由基、增強(qiáng)細(xì)胞代謝、促進(jìn)軟骨細(xì)胞再生的作用。BMP2又稱骨形成蛋白，是誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的因子，并促使股骨頭壞死部位的修復(fù)和再生［6］；BGP是一種非膠原蛋白，在細(xì)胞分化過程中加速骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌，促使成骨細(xì)胞分化，保持正常骨質(zhì)鈣化速度，使得磷酸鈣鹽轉(zhuǎn)變成羥磷酸灰石［15］，可反映成骨細(xì)胞在血液中的活性；TGF-β1是一種具有多功能的偶聯(lián)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，可促使干細(xì)胞和成骨細(xì)胞不斷增殖，增加骨質(zhì)和血管形成，抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)，對軟骨細(xì)胞分化增殖起到重要作用［16］；ALP為成骨細(xì)胞在增殖分化過程中的早期指標(biāo)，其在體內(nèi)的濃度可反映成骨細(xì)胞分化能力。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后患者BMP2、BGP、TGF-β1、ALP明顯升高，其機(jī)制可能與改善股骨頭血液微循環(huán)、促進(jìn)骨細(xì)胞增殖和分化、修復(fù)受損軟骨組織有關(guān)。

綜上所述，通絡(luò)骨蝕丸可有效改善痰瘀阻滯型1-2期股骨頭壞死患者的臨床癥狀、血流變指標(biāo)，而且復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得臨床推廣應(yīng)用。