郭宗培　馬大程　任勝輝　鄭玲娟　王娜　杜威

[摘要] 血清生物標志物（serum biological markers）是存在于血清中的生物物質(zhì)，作為一種標識反映正常的生物學機能、病理過程及治療干預后的效果，具有可以被客觀測量和評估的特性。在腦出血患者的病情演變、急救處理、療效評估和康復預后等方面起著重要的作用，它們在不同時期特異性的表達或分泌，而在正?；颊咧胁槐磉_或不分泌。本文就近年來開展的血清生物標志物在腦出血中的檢測及應用作一綜述。

[關鍵詞] 腦出血;血清生物標志物;檢測;應用

[中圖分類號] R743.34? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）02-0164-05

腦出血作為一種高致殘率、高致死率的疾病，已然成為中國居民健康的一大殺手，及時準確的診斷并積極開展后續(xù)搶救治療至關重要，但因該疾病發(fā)展迅速，不確定性因素眾多，許多患者仍遺留神經(jīng)功能障礙及意識障礙[1]，生活質(zhì)量嚴重下降。如若病情進展期不能及時發(fā)現(xiàn)并進行藥物處理及手術(shù)干預，其療效和后期康復就尤為被動，多數(shù)患者可出現(xiàn)記憶力下降、反應能力差、情感障礙、邏輯分析及計算能力降低等[2，3]。雖然現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展日新月異，各種手段層出不窮，但臨床醫(yī)師的豐富經(jīng)驗對患者病情演變的判斷至關重要，在病情急劇惡化時，準確有效的判斷及處理仍是不可替代的，這樣觀點上的分歧就自然而然的產(chǎn)生。所以，除去醫(yī)師在人為主觀上的判定，研究并開發(fā)一種具有簡單、易行、外界影響小且客觀等優(yōu)點的血清生物標志物勢在必行。

患者腦出血后，受責任血管支配的腦細胞急性受損，占位效應使顱內(nèi)壓增高，周圍組織壓迫水腫、血管痙攣，血液循環(huán)受阻，血腦屏障遭到破壞，不可預知的生化代謝反應釋放多種血管活性產(chǎn)物，引發(fā)一系列的炎癥和生化的級聯(lián)反應，細胞毒性反應明顯;早期負反饋調(diào)節(jié)血壓增高，后期顱內(nèi)壓增高，顱內(nèi)代償空間減少，顱內(nèi)缺血、缺氧明顯，血壓下降、電解質(zhì)紊亂，腦細胞受損不可逆。根據(jù)膠質(zhì)細胞的特異性，各國專家均在尋找一種具有較高的靈敏度和特異性的標志物來判斷患者的病情演變和預后，本文就以下熱門標志物作一綜述。

1 血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）

首先介紹位于細胞質(zhì)和核周的血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP），它是組成膠質(zhì)細胞骨架的重要成分，以可溶性蛋白和中間微絲蛋白的形式存在[4]，營養(yǎng)和支持神經(jīng)元，并促進中樞和周圍神經(jīng)軸索的生長[5]。其在膠質(zhì)細胞唯一表達，無腦外干擾，分子量50 kDa。損傷應答時反應明顯，且在宿主防御和神經(jīng)修復中發(fā)揮重要作用，很多學者認為它是細胞被破壞的標識。有試驗研究表明，腦出血發(fā)生時，GFAP mRNA表達增加，隨著血腦屏障的破壞腦損傷發(fā)生，GFAP進入血液循環(huán)，并且其水平與損傷程度呈正相關。

因腦出血后，神經(jīng)膠質(zhì)細胞遭到破壞致胞漿蛋白質(zhì)漏出，因血腦屏障被破壞，通透性增加，GFAP通過細胞間液釋放入血，根據(jù)腦細胞損傷程度而對應不同的應答反應，我們致力于尋找GFAP的血清值與損傷程度的規(guī)律。腦出血是一種占位性體現(xiàn)，腦細胞的水腫與顱內(nèi)壓有密切聯(lián)系，血腫及水腫的細胞影響周圍腦組織，內(nèi)含的丙氨酸和天冬氨酸分解釋放谷氨酸和一氧化氮，而且研究證實血管源性促細胞分裂素明顯增高，隨著病情的加重漸次達到高峰?！捌俨夹钡漠a(chǎn)生使損傷嚴重的腦細胞不可逆，為了減緩外圍細胞的繼發(fā)性死亡，起宿主防御作用的GFAP濃度明顯增加。有研究發(fā)現(xiàn)GFAP可以作為一種指標預測死亡率，并與預后的殘疾程度及植物生存狀態(tài)息息相關。Luger等[6]研究只要是腦細胞受損，無論缺血性還是出血性，6 h后GFAP濃度開始上升，但24 h內(nèi)增高不明顯，隨著出血量增加及腦水腫加重，指標逐步上升，待顱內(nèi)壓后期下降后再次回落，且腦出血患者較腦梗死患者更明顯。也有實驗發(fā)現(xiàn)顱腦損傷后30 min和2 h，星形膠質(zhì)細胞可能由于自我保護機制的作用，細胞增生和崩解均有數(shù)量級變化，且隨水腫程度而加速。如果重度高血壓腦出血顱內(nèi)壓長期居高不下，患者檢測的GFAP陽性率可持續(xù)較長時間，有研究[7]測定1.5 μg/L可能為一主要節(jié)點，這應該與血腫加水腫的體積效應呈正相關。而隨著顱內(nèi)壓逐步下降，康復治療后期病情有所恢復，GFAP回落甚至正常，所以GFAP對預判康復預后有顯著效果。由于CT等影像學檢查在長期重度昏迷患者中的應用困難，尤其對依靠呼吸機等搬動難度增加的呼吸微弱患者，不能實時動態(tài)觀察病情演變，血液檢驗成為一個有效可行的手段。許多患者腦出血后繼發(fā)腦血管痙攣的遲發(fā)性腦缺血，GFAP作為第二峰值亦有所表現(xiàn)。因此，由于神經(jīng)膠質(zhì)細胞的唯一性，血清GFAP水平可反映神經(jīng)細胞受損程度，對病情演變及預后有很大作用，但對殼核、丘腦、腦干等出血部位尚無定位性差異。而腦室積血的病例，因GFAP釋放到腦脊液及入血時間更短，其表達水平相應增高，比單純實質(zhì)性出血患者的指標更高，可以作為單獨的預測值進行歸納。GFAP要成為體現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)細胞損傷范圍及程度的預測指標，且具體定位到腦白質(zhì)和灰質(zhì)等部位，需要大量的數(shù)據(jù)性研究。

2血清S100β蛋白

現(xiàn)在對S100β蛋白的研究也比較深入，S100β是一種鈣結(jié)合酸性蛋白，位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形細胞和雪旺細胞，腦干和小腦也有明顯分布，分子量是21 kDa，最早是通過心臟手術(shù)的指標進行研究的，后來神經(jīng)外科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)術(shù)后30%～50%的患者有神經(jīng)功能障礙，且約5%的患者存在腦卒中，經(jīng)研究該類患者體內(nèi)的S100β顯著增高，從而應用于神經(jīng)科患者。有研究證實腦細胞受損后，一氧化氮合酶的mRNA水平增高，鈣調(diào)蛋白磷酸化，神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)定和突觸反應靈敏性受到影響，進而可以誘導膠質(zhì)細胞的死亡[8]。腦出血后血管痙攣，Ca2+的細胞膜通透性增加，S100β釋放入血調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣的依賴性[9]，穩(wěn)定血壓，平衡細胞內(nèi)外的鈣離子濃度。由于細胞膜受到攻擊，表面磷脂分布不均、細胞骨架和抗過氧化功能受損，S100β分泌增加可以加強ATP酶的活性，并通過解聚維管和微絲進行修復。

S100β的神經(jīng)再生和修復功能強大，可以促進神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)軸突延長因子調(diào)節(jié)細胞增殖、代謝和分化[10]。發(fā)病時S100β無明顯增高，這與GFAP相像，但是S100β與早期病情的演變和預后關系密切，3 d左右達到第一個高峰，但是和腦水腫無關，在顱腦損傷的兒童中最明顯，Golime等[11]的研究亦有證實。因此S100β對患者血腫量體積及逐步增加的血腫更加敏感，但對水腫測定不明顯。但是S100β也同樣存在于肌肉和脂肪組織中，如接受多系統(tǒng)手術(shù)的患者其指標可能受到較大干擾。目前針對S100β蛋白的腦脊液研究也開始展開，但腦出血早期顱內(nèi)壓高，腰椎穿刺存在一定的禁忌，安全性評估受限，且不能深入的提供病理機制的分類信息，所以尚為成為一種獨立且廣泛的替代標志而努力。

3 裂隙Tau蛋白

裂隙Tau蛋白（Cracked Tau protein，C-Tau）是微管相關Tau蛋白（Microtubule-associated Tau protein，MAP-Tau）的一種水解片段，它定位于神經(jīng)元的細胞骨架中，并參與組成神經(jīng)元的軸突部分，在軸漿運輸中起到重要作用。MAP-Tau是半胱天冬酶-3反應底物，人類神經(jīng)元受損后MAP-Tau從C端和N端進行分解，并使分子量減少18 kDa，其數(shù)值明顯上升，并且隨著病情加重，C-Tau不斷的分解產(chǎn)生，釋放到腦脊液及血清中。這種C-Tau也是神經(jīng)退行性疾病的特征，而且是細胞凋亡、神經(jīng)炎癥和微血管病變的重要影響因素[12]，其與神經(jīng)元受損具有相關性，可能是腦白質(zhì)變化造成的微血管損傷，并參與了血腦屏障的延遲機制。Pelin等[13]報道C-Tau<1000 ng/mL者預后良好，而C-Tau>1600 ng/mL則預后差，但這并不能作為一個定量的分析指標，不過對定性的敏感性接近100%。Kim等[14]在小鼠模型試驗中發(fā)現(xiàn)，C-Tau在海馬和皮質(zhì)中表達時，學習能力和空間記憶能力嚴重缺陷，并且出現(xiàn)了Tau寡聚物和Tau聚集物。C-Tau在神經(jīng)元損傷和神經(jīng)保護中有部分作用，與神經(jīng)后遺癥的組織學和生化障礙有關，但臨床應用尚達不到特異性[15]。鑒于以上研究結(jié)果，尚需大量的樣本和近期、遠期的預后評估，才可明確C-Tau的作用。

4 神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）

目前已知的神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）最常應用于肺癌，尤其是小細胞肺癌的判定，特異性高達80%。因其存在于神經(jīng)元胞漿中，屬于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的酸性糖酵解酶，正常情況下在血清、腦脊液及非神經(jīng)組織中含量少，故較少受外界影響。正常人平均 NSE血清濃度為（4.2±1.1）ng/mL，一般>12.3 ng/mL有臨床意義。除了肺癌，在神經(jīng)母細胞瘤中特異性也非常高，還常用于癲癇及克雅病等神經(jīng)元損傷中。腦出血后由于血腦屏障被破壞，NSE由腦細胞釋放至細胞間隙和腦脊液中，因細胞表型轉(zhuǎn)換后代謝異常，磷酸烯醇式丙酮降解纖黏蛋白，提高血腦屏障通透性而進入血液循環(huán)[16]。血清NSE的濃度與顱內(nèi)壓增高和灌注壓降低相關，并發(fā)現(xiàn)NSE的兩個特性，一是大量血腫的患者其NSE在第2～5天到達高峰，隨著血腫進行性增加而升高;二是如果患者惡性顱內(nèi)高壓，NSE還會出現(xiàn)第二個高峰，根據(jù)水腫情況可持續(xù)10～14 d。NSE與腦出血的部分無特異性關系，且顱腦外傷及腦梗死等腦細胞受損也有明顯變化，隨著細胞毒性和血管源性水腫的作用，長期持續(xù)性增高對功能康復的預后影響巨大，故NSE對腦血腫量、腦水腫和預后恢復有顯著意義[17]。在判斷病情演變時結(jié)合影像學結(jié)果可逐步應用于臨床，同時需大量樣本針對出血后生存期的質(zhì)量問題可進一步探討。

5腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Brain derived neural nutrition factor，BDNF）是一種二級結(jié)構(gòu)的小分子堿性蛋白質(zhì)，主要從杏仁核、海馬和大腦皮質(zhì)中探知，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育、成熟分化，感覺神經(jīng)及脊髓運動神經(jīng)的維護及再生方面有重要作用。神經(jīng)營養(yǎng)因子可以調(diào)整神經(jīng)元的活性及促進突觸形成來調(diào)節(jié)腦皮質(zhì)的可塑性[18]。BDNF在兒童生長發(fā)育期較活躍，成人期因神經(jīng)系統(tǒng)成熟而無明顯波動，隨著腦出血后腦細胞受損，同樣通過血腦屏障的通透來測得血清BDNF，顱腦外傷及腫瘤中也有相應變化。Bücker等[19]認為神經(jīng)元受損后，保持功能的神經(jīng)細胞通過自分泌或旁分泌使BDNF增加，進而維護半暗區(qū)的神經(jīng)元。腦出血后血管痙攣、鈣離子通道受阻、腦組織缺血缺氧加劇、氧自由基釋放增多，氨基酸毒性增加，致使神經(jīng)元受損乃至細胞壞死，BDNF作為神經(jīng)保護劑，可以減少神經(jīng)元受損并刺激軸突細胞增生及突觸的敏感性。BDNF對血腫量早期預測無明顯意義，但對水腫期神經(jīng)元的維護和后期神經(jīng)元的再生具有特殊的指導意義。所以在影像學方面較穩(wěn)定、無明顯意義時，BDNF可以作為對認知功能缺陷和神經(jīng)康復治療的判斷指標[20]。因BDNF在神經(jīng)系統(tǒng)的特殊性，可以從感覺及運動神經(jīng)元再生、語言和肢體功能康復及神經(jīng)干細胞的增殖、分化方面入手深入研究。

6 多胺氧化酶（PAO）

多胺氧化酶（polyamine oxidase，PAO）是一種黃素腺嘌呤二核苷酸依賴酶，分子量62 kDa，不僅存在于動物和微生物，在植物中也廣泛存在，主要用于調(diào)節(jié)多胺（包括腐胺、精胺和亞精胺）互變的分解代謝，尤其在腐胺的代謝平衡中起到關鍵作用?，F(xiàn)真核細胞中PAO均有發(fā)現(xiàn)，活性程度高，在調(diào)控細胞增殖分化中有重要作用。PAO作為關鍵酶可以催化精胺轉(zhuǎn)化為腐胺，同時過氧化氫、3-氨基丙醛被逐步釋放[21]，正常濃度的PAO還可以清除氧自由基，保護腦細胞。腦出血后血腦屏障通透性增加，多胺代謝紊亂，神經(jīng)元壞死和凋亡，PAO隨腦脊液循環(huán)入血保護神經(jīng)元[22]，PAO水平和顱內(nèi)血腫體積及病情惡性程度有關，一般在出血第3天高峰期最明顯。當腦水腫嚴重且合并再灌注損傷，PAO活性受到抑制，氧自由基增多，細胞代謝受抑制，多胺代謝產(chǎn)生的腐胺可加速破壞血腦屏障，影響其修復并遺留神經(jīng)功能缺損?；颊吖δ軈^(qū)受損，早期應用藥物抑制PAO的產(chǎn)生，可緩解腦缺血的進程并減少腦細胞的死亡數(shù)量，在患者預后康復中起到重要作用。但是，目前因PAO的生物廣泛性，缺乏明顯特異性，但可以對患者進行及時的干預、搶救做出一定貢獻。

7丙烯醛

丙烯醛（acrolein）是一種無色透明、惡臭，且易揮發(fā)、不穩(wěn)定的化學毒性物質(zhì)，是化工中的合成中間體，曾被用于生化武器，也可用于生產(chǎn)甘油和丙烯酸。工業(yè)性丙烯醛由外界攝入，人體暴露下可致傷皮膚、呼吸道、眼角膜損傷等。腦出血后體內(nèi)多胺代謝紊亂，產(chǎn)生精胺和環(huán)磷酰胺，并可探及丙烯醛，因具有神經(jīng)毒性，影響并消耗人體還原型谷胱甘肽[23]，誘導產(chǎn)生大量活性氧，影響細胞膜的結(jié)構(gòu)和功能。Noerager等[24]研究發(fā)現(xiàn)如人體內(nèi)谷胱甘肽失衡，引起機體氧化過度等一系列生化反應，細胞內(nèi)鈣超載，電解質(zhì)紊亂，腦水腫進一步加重而病情惡化。丙烯醛的代謝途徑：呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)，過量的丙烯醛可使呼吸道水腫、腎毒性增加。現(xiàn)有研究表明，丙烯醛水平與顱內(nèi)血腫的量和腦水腫的面積呈正相關[25]，而且濃度高低和持續(xù)時間長短，直接決定預后，故丙烯醛在判斷出血量有無增加和腦水腫惡性程度方面較敏感，但未具體到量化的程度，可以進一步深入研究。

8基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一種以Ca2+和Zn2+作為輔助因子的蛋白水解酶，目前MMP-2、MMP-9研究較廣。主要由巨噬細胞、平滑肌細胞、中性粒細胞和內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，在腦細胞受損等病理狀態(tài)下，受基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)MMPs活性及表達增加并立即作用到細胞基底膜[26]，同時受特異性抑制因子（TIMP）的影響。膠質(zhì)細胞受損后MMPs分泌到細胞外間隙，血腦屏障破壞致腦血管通透性增加，炎性細胞侵入和腦水腫形成等[27]，激活并降解腦血管上的關鍵蛋白質(zhì)。這其中MMP-2和 MMP-9起主導作用，早期主要是MMP-2參與組織修復;后期顱內(nèi)壓升高，腦灌注不足，腦缺血、缺氧進一步加重，形成惡性循環(huán)，血管基底膜和緊密連接蛋白被降解，離子通道使細胞內(nèi)外飽和度功能紊亂，血腦屏障完整性破壞形成血管源性水腫的惡性循環(huán)，神經(jīng)元遭到不可逆性損傷。

鄭克彬等[28]研究，TIMP-1和TIMP-2可以選擇性對MMP形成抑制，并對蛋白分解的嚴重性和時間演變形成正相關，尤以MMP-9最明顯。腦細胞損傷后，TIMPs分泌增多，打破了與MMPs之間的生物平衡，腦脊液中的濃度逐步增高，血腦屏障完整性減弱，MMPs進入血液，檢測中MMP-9和MMP-2濃度相對升高，參與組織修復工作，故考慮TIMPs可能作為內(nèi)生源性保護因子起保護作用。因此，基質(zhì)金屬蛋白酶可以作為病患康復預后的標志物進行深入研究。

9總結(jié)

綜上所述，國內(nèi)外學者均致力于尋找一種可以有助于病情的早期診斷、演變的預知，更重要的是能夠評估治療效果和預后并指導個體化治療的生物學敏感標志物。但數(shù)十年研究并無實質(zhì)性突破，正在研究中的血清標志物很多，但是很少能直接應用于臨床。已知研究結(jié)果顯示：列入的所有標志物均對腦出血神經(jīng)細胞受損的程度有一定意義，其中GFAP、S100β、NSE研究較深入，且成效大。在腦水腫的惡性程度探測方面GFAP、NSE、裂隙Tau蛋白、PAO和丙烯醛較敏感，但對顱腦外傷、腦梗死和顱腦腫瘤等水腫效應也有相對應，無明顯區(qū)別。BDNF、S100β和MMPs在神經(jīng)元的維護及再生方面有明顯效果，部分成果正逐步應用于受損的感覺神經(jīng)及脊髓運動神經(jīng)元修復中，所以對臨床患者的認知功能障礙和指導預后康復治療方案有重要意義。

大腦精密且復雜，腦出血并非一個孤立的器官性疾病，病情演變迅速，惡化程度快，心、肺、腎等多臟器易出現(xiàn)并發(fā)癥，尤其近年對患者后期生存質(zhì)量的研究更加深入，所以尋找一種具有標志性意義的血清生物標志物迫不及待。總結(jié)前期的各項臨床試驗研究，以后要從以下幾方面著手[29]：①尋找大規(guī)模樣本量，使數(shù)據(jù)更加詳實、可靠。②完善試驗設計及研究方法，使觀察指標和陽性結(jié)果更加標準化。③做好后期隨訪工作，對患者預后及康復訓練等不同階段的生物標志物進行歸納、總結(jié)。

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（收稿日期：2018-08-27）