李 彬，白輝輝

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸二區(qū)(鄭州 450000)；2.河南醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校中醫(yī)教研室(鄭州 451191)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以持續(xù)氣流受限為特征的疾病，其常見(jiàn)的病因可分為內(nèi)因(遺傳背景、先天肺臟發(fā)育不全)和外因(吸煙、職業(yè)粉塵、空氣污染、呼吸道感染等)[1]。其癥狀通常表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、胸悶、氣短等，當(dāng)患者因各種原因?qū)е職獾姥装Y加重時(shí)，可出現(xiàn)呼吸嚴(yán)重受限、氣道劇烈收縮從而導(dǎo)致缺氧、二氧化碳潴留，痰量增加等癥狀，此時(shí)即COPD 急性加重期[2]。進(jìn)來(lái)諸多專(zhuān)家、學(xué)者認(rèn)為：慢性阻塞性肺疾病的特點(diǎn)是肺氣血阻滯，其特點(diǎn)為：濕氣、血?dú)馔Ｓ诜尾拷?jīng)絡(luò)，導(dǎo)致氣血運(yùn)行受阻，病情彌久則肺絡(luò)內(nèi)氣血化為痰濕[3]。

目前，COPD的發(fā)病機(jī)制尚未明確，常認(rèn)為是肺組織、氣管、血管的慢性炎癥，并且在肺部的很多地方存在著炎癥細(xì)胞的增生、活躍，被激活的炎性細(xì)胞釋放各種炎性介質(zhì)，如白介素、腫瘤壞死因子等，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，造出肺部結(jié)構(gòu)等損傷和破壞[4]。急性期則是炎癥的爆發(fā)階段。此時(shí)，臨床常用的方法包括：氧療、抗感染治療、解痙祛痰、支氣管擴(kuò)張、平衡水電解質(zhì)等。中醫(yī)學(xué)主張溫肺化瘀，止咳平喘、疏瘀解散，故本研究加入半夏厚樸湯，以探究其除濕化阻、化痰平喘之功效及可能的機(jī)制，具體如下。

資料與方法

1 一般資料 將本院2014年1月2016年1月收治的70例痰濕阻肺型COPD急性期患者，隨機(jī)分為對(duì)照組及觀察組，其中觀察組35例，男性19例，女性16例，年齡53～72歲，平均年齡(59.31±8.24)歲，病程1～6個(gè)月，平均(2.10±0.97)月。對(duì)照組35例，男性18例，女性17例，年齡56～73歲，平均年齡(60.42±7.27)歲，病程2～6個(gè)月，平均(2.24±0.88)月。兩組患者在年齡、性別、病程等一般情況方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得本院倫理協(xié)會(huì)委員會(huì)審批批準(zhǔn)。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]:參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)提出的關(guān)于慢性阻塞性肺疾病的診療指南，具體表現(xiàn)應(yīng)滿(mǎn)足如下幾點(diǎn)：慢性咳嗽、咳痰和(或)呼吸困難；COPD危險(xiǎn)因素接觸史：如吸煙、職業(yè)粉塵、空氣污染等的患者；必備條件為患者存在不完全可逆性的氣流受限;診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是肺功能檢查:患者在使用支氣管舒張劑后，肺通氣功能指標(biāo)中的FEV1值小于80%的估算值且FEV1與FVC的比值小于70%便能夠診斷為不完全可逆性氣流受限;在原有COPD基礎(chǔ)上，若患者突然出現(xiàn)痰量增多、呼吸困難加重癥狀時(shí)，考慮為慢性阻塞性肺疾病急性加重[5]。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]:參考中醫(yī)診斷學(xué)中關(guān)于慢性阻塞性肺疾病濕阻肺型的癥候標(biāo)準(zhǔn)，具體如下。主癥：咳嗽、氣促、氣短，平臥困難 痰量增加、多呈白色黏液或泡沫狀，痰較易咳出[6]。次癥：怕風(fēng)汗多；脾胃脹滿(mǎn)，納差；大便稀溏、水分多；無(wú)力倦怠[6]。舌脈象:舌體腫大或伴齒印，舌苔白色滑膩，脈細(xì)滑或弦滑。具備主癥及至少2項(xiàng)次癥，同時(shí)舌脈象基本符合者即可明確診斷[6]。

納入標(biāo)準(zhǔn)[5]:①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡50～65歲者；③可配合服用中藥者；④對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書(shū)者。

排除標(biāo)準(zhǔn)[5]:①處于COPD緩解期；②癥狀與COPD相近的非COPD疾病：如由結(jié)核、腫瘤、過(guò)敏原等因素導(dǎo)致的慢性咳嗽、喘息患者；③合并嚴(yán)重的心、腦、腎等系統(tǒng)嚴(yán)重病變患者；④妊娠期、哺乳期患者；⑤嚴(yán)重呼吸衰竭患者；⑥無(wú)法配合服用中藥者。

2 治療方法 所有患者入院后均持續(xù)給予基礎(chǔ)治療：持續(xù)性低流量氧氣給氧、維持血氧飽和度；物理或氨溴索等藥物祛除氣道內(nèi)痰液；激素解除急性炎癥狀態(tài)；抗膽堿能藥物、茶堿等緩解呼吸氣管痙攣；根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)選擇高敏感抗生素抗感染，補(bǔ)充電解質(zhì)等對(duì)癥支持方法予以治療。

治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用半夏厚樸湯，處方如下：法半夏12 g，白術(shù)10 g，茯苓15 g，厚樸、陳皮、白芥子、紫蘇子、枳殼各9 g，生姜6 g，每日1劑，每次先浸泡半小時(shí)，之后加進(jìn)1000 ml溫水中煎煮約剩下100～150 ml，早晚飯后溫服，各一次。

3 觀察指標(biāo)

3.1 臨床癥狀評(píng)分：治療前后主要癥狀、體征改善情況，按照癥狀輕重程度評(píng)分，主要評(píng)分癥狀為咳嗽、咳痰、氣短、脾胃脹滿(mǎn)、發(fā)熱等5項(xiàng)，各自再分為正常、輕度、中度、重度4個(gè)等級(jí)，分別0、2、4、6 分。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]，評(píng)估癥狀改善情況并記錄和統(tǒng)計(jì)：臨床控制：積分改善率≥95% ；顯效：70%～95% ；有效：30%～70% ；無(wú)效：積分改善率< 30%。

3.2 肺功能評(píng)估：患者端坐位，用鼻夾夾緊鼻子，抿嘴咬住口墊，同時(shí)聽(tīng)從操作者指揮，做呼氣和吸氣動(dòng)作，盡最大能力吸氣，隨后用最大的力量并以最快的速度呼出，主要檢測(cè)指標(biāo)為FEV1(L)、FEV1%。

3.3 檢測(cè)血細(xì)胞分布寬度(RDW)、 HMGB1、TNF-α：所有患者均在急性加重期入院后第1天均在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取肘部靜脈血液6 ml，其中3 ml用于分析血細(xì)胞分布寬度(日本XE- 2100全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀及相應(yīng)試劑進(jìn)行檢測(cè))。其余3 ml離心處理后留取上層血清，采 用酶聯(lián)免疫吸附法( ELISA 法) 檢測(cè)血清 HMGB1、 TNF-α表達(dá)水平，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)要求檢測(cè)。具體步驟如下：抗人HMGB1、 TNF-α的單抗包被于酶標(biāo)板上，將待測(cè)物質(zhì)加入酶標(biāo)板中其可與抗體結(jié)合，再加入生物素化檢測(cè)抗體，兩抗體與標(biāo)本中的待測(cè)物質(zhì)形成“抗體-待測(cè)物質(zhì)-抗體”的夾心復(fù)合物，游離的成分被洗去。再加入辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記的親和素，生物素與親和素特異性結(jié)合，并通過(guò)PBS將未結(jié)合的部分洗去。加入顯色劑，顯色劑在辣根過(guò)氧化物酶的催化下呈現(xiàn)藍(lán)色，加入終止液后變成黃色。在450～570 nm 處測(cè)吸光度(OD)值，待檢測(cè)物質(zhì)等濃度與OD值之間成正比，通過(guò)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線求出標(biāo)本中待測(cè)物質(zhì)的濃度。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，數(shù)據(jù)處理采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1 兩組患者的臨床癥狀評(píng)分和臨床療效比較 治療組有效率91.42%，對(duì)照組有效率71.43%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示治療組癥候方面的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，見(jiàn)表1 。

表1 兩組患者的臨床療效比較[例(%)]

注：與對(duì)照組相比，△P<0.05

2 兩組患者的肺功能評(píng)估比較 治療組及對(duì)照組治療后的肺功能指標(biāo)相較于治療前有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組患者接受治療后的肺功能指標(biāo)值均高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者肺功能評(píng)估比較

注：與治療前相比，△P<0.05；與對(duì)照組相比，▲P<0.05

3 兩組患者的血細(xì)胞分布寬度(RDW)、 HMGB1、TNF-α指標(biāo)水平對(duì)比 經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，兩組的血細(xì)胞分布寬度、HMGB1、TNF-α均較治療前減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組治療后三個(gè)值的下降幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療方案前后的血清水平比較

注：與治療前相比，△P<0.05；與對(duì)照組相比，▲P<0.05

討論

在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中，我們對(duì)于COPD急性期的定義并無(wú)確切的疾病稱(chēng)呼，若試從其臨床癥候標(biāo)準(zhǔn)以及體征分析，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病應(yīng)屬于“肺脹”、“喘證”、“咳嗽”等范疇，多由于外邪所犯或情志所傷，致咳、痰、喘等癥候所組成的癥候群，若病程遷延不愈，痰濕內(nèi)阻，氣滯血瘀，肺失宣降。故而COPD常以痰濕阻肺證多見(jiàn)。久病脾虛，故而可致胃脾脹滿(mǎn)，大便稀溏等癥狀。正如《醫(yī)學(xué)從眾錄》所提及的:“痰之本，水也，源于腎；痰之動(dòng)，濕也，主于脾；痰之成，氣也，貯于肺”[8]。故本病之關(guān)鍵在于清肺、去咳、除痰、化濕等。本研究采用半夏厚樸湯，方中半夏祛痰散熱，消除老痰瘀堵，降逆止吐，和胃健脾[9]；厚樸清肺祛濕，化痰解郁、下氣除脹[10]；生姜溫?zé)岢凉?，止嘔祛痰；陳皮理氣祛痰，枳殼通絡(luò)潤(rùn)肺，止咳平喘，白術(shù)調(diào)理脘腹脹滿(mǎn)、茯苓健胃祛濕、宣肺止咳化痰、杏仁鎮(zhèn)咳補(bǔ)氣、降逆平喘，甘草調(diào)和諸藥、理氣調(diào)中，通方去咳平喘，潤(rùn)肺止痰。

現(xiàn)代藥理顯示，半夏厚樸湯可以CD4+水平升高，提高患者的免疫力，同時(shí)可使患者體內(nèi)白介素、TNF-α等炎癥因子水平顯著下降，從而改善炎癥損傷狀態(tài)[11]。有相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)C0PD患者的血液形態(tài)學(xué)的主要特點(diǎn)為“濃、聚、黏”，且某些指標(biāo)與正常人相比而言有明顯的差異[12]。如紅細(xì)胞分布寬度(RDW)表現(xiàn)出明顯差異，紅細(xì)胞體積分布寬度(RDW)主要反映的是紅細(xì)胞體積異質(zhì)性，即紅細(xì)胞體積彼此之間的差異性，通常研究報(bào)告可分為紅細(xì)胞體積分布寬度標(biāo)準(zhǔn)差(RDW-SD)和紅細(xì)胞體積分布寬度變異系數(shù)(RDW-CV)，RDW反映的是紅細(xì)胞彼此之間體積大小的差異，其可能與血液黏滯程度有明顯相關(guān)性，其數(shù)值增高表明紅細(xì)胞的差異性增大，血液缺氧活著黏滯度明顯，因此可以提示炎癥水平，相關(guān)研究還認(rèn)為RDW 升高可以預(yù)測(cè)慢阻肺患者的遠(yuǎn)期死亡率。本研究顯示，治療組相較于對(duì)照組，RDW改善明顯，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究所采用的HMGB1是存在于真核細(xì)胞核內(nèi)的非組蛋白染色體結(jié)合蛋白，因其在聚丙烯酞胺凝膠電泳(PAGE)中遷移速度快而得名。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，其是內(nèi)毒素致死效應(yīng)的晚期重要炎癥介質(zhì)，參與炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)對(duì)組織器官的損傷；它還可以作用于多種免疫細(xì)胞，參與炎癥介質(zhì)的合成和釋放，造出炎癥瀑布效應(yīng)[13]。TNF-α是主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞因子，常調(diào)節(jié)炎癥、免疫反應(yīng)，尤其是在炎癥早期，參與炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生。HMGB1還可經(jīng)體液、管腔等途徑作用于免疫細(xì)胞等，促進(jìn)其合成和分泌血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、TNF-α、白介素等大量炎癥介質(zhì)因子，參與COPD急性期的發(fā)生發(fā)展[14]。本文研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1、TNF-α均較治療前減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組治療后兩個(gè)值的下降幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示半夏厚樸湯能有效地對(duì)抗炎癥反應(yīng)。通過(guò)對(duì)兩組臨床癥狀等觀察和肺功能等分析，表明該方對(duì)痰濕阻肺型COPD有效，值得進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，半夏厚樸湯對(duì)痰濕阻肺型COPD有明顯臨床療效，尤其對(duì)急性期患者，效果顯著，不僅可以能有效地對(duì)抗炎癥反應(yīng)，同時(shí)對(duì)肺功能等指標(biāo)的改善，作用顯著，本研究同時(shí)也推測(cè)該藥的作用機(jī)制很可能是通過(guò)抗炎作用與改善患者HMGB1、TNF-α等微觀指標(biāo)起作用，該藥值得臨床使用。