黃春玲 韓彤妍

北京大學(xué)第三醫(yī)院兒科 100191

新生兒低血糖癥在臨床上較常見，持續(xù)性或頑固性低血糖可導(dǎo)致低血糖腦病的發(fā)生。而先天性高胰島素血癥(CHI)是導(dǎo)致嬰幼兒持續(xù)性、重度低血糖的最常見原因，也是導(dǎo)致新生兒低血糖腦病的重要因素[1-2]。其特征是與血糖水平不相符的胰島β細(xì)胞不規(guī)律釋放胰島素[3]。1954年由MacQuarrie首次描述，當(dāng)時(shí)診斷為嬰兒特發(fā)性低血糖癥，該病發(fā)病率在不同種族之間差異很大，在全世界的活產(chǎn)嬰兒中發(fā)病率為1/15萬～1/3萬[4]。文獻(xiàn)報(bào)道新生兒的發(fā)病率為1/5萬～1/3萬[5]。在近親婚配的群體中，發(fā)生率高達(dá)1/2 500[6]。本文報(bào)道1例CHI性低血糖患兒的臨床特點(diǎn)，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1 病例介紹

患兒，女性，生后32 h，于2014年11月22日因發(fā)現(xiàn)體溫低、反應(yīng)差2 h入院?；純杭覍儆谌朐呵? h發(fā)現(xiàn)患兒反應(yīng)差，刺激后哭聲弱，四肢活動少，嗜睡，吃奶差，伴呻吟，測體溫34.5℃，無明顯驚厥、呼吸困難、發(fā)紺等表現(xiàn)，為進(jìn)一步診治由門診收入北京大學(xué)第三醫(yī)院兒科?；純合档?胎第2產(chǎn)，胎齡37+6周，母孕期合并妊娠糖尿病(糖耐量減低，飲食控制血糖在正常高限)、先兆子癇、霉菌性陰道炎，經(jīng)陰道分娩出生，無宮內(nèi)窘迫及生后窒息，無胎膜早破，羊水、胎盤、臍帶無異常，出生體重3 390 g。生后母乳喂養(yǎng)，自行吸吮差，母乳量少，生后24 h內(nèi)排尿2次，未排便。生后24 h開始喂配方奶，20～30 ml/次，3～4 h/次，吃奶尚可，排尿、排便增多，目前仍排胎便。出生后哭聲尚可，哭鬧時(shí)偶伴有口周青紫，但肌張力減低。

家族史：家族中無類似表現(xiàn)及疾病。姐1人，8歲，平時(shí)食量大，幼時(shí)需2 h吃一次奶。

查體：生命體征平穩(wěn)，體重3 110 g(較出生體重下降8.3%)，發(fā)育正常，面色紅潤，哭聲弱，四肢動作少，四肢伸展。全身皮膚中度黃染，陽黃。前囟2 cm×2 cm，無膨隆及凹陷，張力不高。無先鋒頭及頭顱血腫。雙眼凝視，雙側(cè)瞳孔等大正圓，對光反射靈敏。呼吸平穩(wěn)，有呻吟，無口周發(fā)紺，三凹征陰性，雙肺呼吸音稍粗，無啰音，心音有力，律齊，胸骨左緣2～3肋間可聞及2/6級收縮期雜音，無傳導(dǎo)。四肢末梢涼，毛細(xì)血管再充盈時(shí)間3 s。腹軟，腸鳴音正常，肝肋下1 cm，劍突下2 cm可觸及，脾肋下未及。四肢肌張力減低，腘角>90度，原始反射未引出。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血、尿、便常規(guī)正常，C反應(yīng)蛋白19 mg/L，后復(fù)查正常。肝功能、腎功能、電解質(zhì)正常。乳酸、血氨水平正常。腦脊液常規(guī)、生化正常，涂片未見異常。血培養(yǎng)正常，腦脊液培養(yǎng)正常。凝血功能大致正常，術(shù)前免疫8項(xiàng)正常，甲狀腺功能正常。入院后血糖最低1.4 mmol/L，空腹胰島素24.4 mU/L，同期空腹血糖3.9 mmol/L，胰島素/血糖0.34>0.3，考慮CHI，C肽水平在正常范圍，生長激素水平在正常范圍。血、尿氨基酸、有機(jī)酸代謝篩查未見異常。尿酮體陰性，染色體及微缺失檢查未見異常。

影像學(xué)檢查：胸片未見異常、腹部超聲未見異常。頭顱超聲：雙側(cè)彌漫性腦實(shí)質(zhì)損害，雙側(cè)腦室內(nèi)少量出血(基本穩(wěn)定)(圖1)。頭顱核磁：雙側(cè)顳頂枕葉急性腦梗死可能，雙側(cè)橫竇靜脈血栓形成可能(雙側(cè)頂葉近側(cè)腦室旁。雙側(cè)枕葉可見斑片狀長T1長T2信號影，雙側(cè)橫竇內(nèi)可見異常短T1短T2信號改變；DWI：雙側(cè)顳頂枕葉可見較多片狀高信號影)(圖1)。頭顱MRA：雙側(cè)大腦前動脈及大腦后動脈遠(yuǎn)端管壁欠光滑。心臟超聲：心房水平左向右分流(多發(fā)房間隔缺損)三尖瓣少量反流。腦電圖(d3)：異常腦電圖。背景活動波率偏快；變異性缺失；右側(cè)額、中央頂枕顳區(qū)尖波發(fā)放，左側(cè)少見。

為進(jìn)一步明確病因，行相關(guān)基因檢查發(fā)現(xiàn)患兒ABCC8基因錯義雜合突變：c.4477G>A，導(dǎo)致氨基酸改變：p.R1493W，精氨酸(Arg，R)>色氨酸(Trp，W)。家系調(diào)查未發(fā)現(xiàn)患兒家族中有類似疾病的成員，進(jìn)一步完善其家族此基因檢查，患兒父親及姐姐也發(fā)現(xiàn)類似基因突變(圖2)，無臨床表現(xiàn)，血糖正常，其母親無類似突變。

2014年11月22日入院后約0.5 h，患兒出現(xiàn)驚厥，表現(xiàn)為雙眼凝視，四肢強(qiáng)直抖動，約1 min緩解，查血糖低(1.4 mmol/L)，給予靜脈推注10%葡萄糖后復(fù)測血糖上升，逐漸上調(diào)糖速，靜脈輸注葡萄糖維持速度5.5 mg/(kg·min)，患兒反應(yīng)好轉(zhuǎn)、肌張力正常，同時(shí)給予開奶，逐漸加奶至100 ml/次，患兒血糖可維持正常，生后14 d出院。

2 討論

高胰島素血癥性低血糖癥的臨床表現(xiàn)不典型，不易被識別，癥狀不典型，為診斷帶來困難。本病區(qū)別于其他新生兒常見低血糖癥的臨床特點(diǎn)為：嚴(yán)重的難以糾正的低血糖；進(jìn)餐后也難以維持2 h以上的正常血糖水平；在給予葡萄糖靜脈點(diǎn)滴時(shí)，所需葡萄糖速度較高；低血糖時(shí)血酮體水平在正常范圍內(nèi)，尿酮體陰性；不伴有酸堿平衡紊亂等。高胰島素血癥性低血糖診斷需在低血糖狀態(tài)下立刻進(jìn)行血液學(xué)檢查，但溶血會致紅細(xì)胞內(nèi)胰島素降解酶釋放，故檢測胰島素水平并不總是可行。這時(shí)需根據(jù)胰島素分泌過量所致的其他表現(xiàn)來診斷，例如游離脂肪酸、3-羥基丁酸水平降低；另外，可根據(jù)給予胰高血糖素后出現(xiàn)不相符的血糖反應(yīng)來判斷。此外，臨床上無法根據(jù)胰島素明確病因時(shí)，可以進(jìn)一步進(jìn)行基因或其他代謝物質(zhì)檢查[7]。

基因突變是CHI的主要原因，基因檢查不僅可以進(jìn)一步確診此病，而且為進(jìn)一步治療提供依據(jù)。參與胰島素分泌的重要蛋白編碼基因突變是高胰島素血癥的最常見原因[8-9]?，F(xiàn)已知 9 種致病基因可引起 CHI，包括與離子通道病相關(guān)的ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白C8(ABCC8)、鉀離子內(nèi)向整流通道蛋白J亞單位11號成員(KCNJ11)基因及與代謝性疾病相關(guān)的谷氨酸脫氫酶1(GLUD1)、葡萄糖激酶(GCK)、羥酰輔酶A脫氫酶(HADH)、溶質(zhì)載體家族16單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白成員1(SLC16A1)、解耦聯(lián)蛋白2(UCP2)、肝細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子(HNF)4α和HNF1α基因[10-11]。其中ABCC8基因突變是CHI最常見的致病基因，ABCC8基因位于染色體11p15.1，由39個外顯子組成，長度超過100 kb，編碼1 582個氨基酸，核酸大小約177 000。

本例患兒主要表現(xiàn)為反應(yīng)差、體溫低、驚厥，頭顱核磁提示顳頂枕葉損傷，診斷低血糖腦病明確；本例為復(fù)發(fā)性嚴(yán)重性低血糖，住院期間雖維持葡萄糖速度不高，但喂奶需頻繁、量大才能維持血糖穩(wěn)定?？崭挂葝u素24.4 mU/L，同期空腹血糖3.9 mmol/L，胰島素/血糖0.34>0.3，考慮CHI，C肽和生長激素水平在正常范圍，血、尿氨基酸和有機(jī)酸代謝篩查未見異常；染色體及染色體微缺失檢查未見異常。為明確病因，行相關(guān)基因檢查發(fā)現(xiàn)，患兒ABCC8基因雜合突變c.4477G>A，使蛋白的第1 493位氨基酸由精氨酸(Arg，R)變?yōu)樯彼?Trp，W)?；純焊赣H及姐姐也有類似基因突變，其母親無類似突變，考慮為父系常染色體顯性遺傳可能性大。國外研究資料顯示，父系遺傳的ABCC8基因突變包括兩種可能，即父系遺傳的常染色體顯性遺傳基因突變和常染色體隱性遺傳基因突變的特殊類型。前者父親和患兒均攜帶同樣的突變，患兒母親突變位點(diǎn)的基因型正常，此類患兒臨床癥狀輕重不一，起病年齡偏早[10]。后者多存在鉀通道構(gòu)成的異常，常導(dǎo)致局灶型ATP敏感性鉀通道型先天性高胰島素血癥(KATP-CHI)，病情較重，多于新生兒期發(fā)病，需要大量的葡萄糖維持血糖水平的正常，多對二氮嗪等藥物治療無效，需行不同程度的胰腺切除術(shù)來控制低血糖的發(fā)生[11]。

本例患兒未經(jīng)藥物治療血糖控制滿意，未再出現(xiàn)驚厥等神經(jīng)系統(tǒng)異常，隨訪至近2歲，智力及運(yùn)動發(fā)育與同年齡兒童無明顯區(qū)別。葡萄糖是新生兒期腦組織代謝的唯一能源，新生兒腦組織葡萄糖的需要量大，但儲存極少。CHI治療最主要的目的是維持血糖水平正常，避免造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷。葡萄糖輸注速率需提高至 15～20 mg/(kg·min)以上方可維持血糖在正常范圍，或低血糖反應(yīng)頻繁出現(xiàn)，則需使用藥物和手術(shù)治療[12]。大部分患者初期都需要高速率葡萄糖持續(xù)輸注以維持血糖穩(wěn)定，當(dāng)高速率葡萄糖持續(xù)輸注仍不能維持血糖水平正常時(shí)，可考慮加用胰高血糖素或生長抑素治療。治療首選藥物為二氮嗪，但其起效慢、反應(yīng)不確定，難以控制低血糖，因基因類型及遺傳方式影響治療效果，所以應(yīng)盡早完善基因檢查，指導(dǎo)CHI的臨床治療用藥。但目前仍有約50%的CHI尚未發(fā)現(xiàn)具體的基因突變[13]，且其基因突變的遺傳方式并不嚴(yán)格遵守經(jīng)典遺傳模式[14]，即使檢測到基因突變，也不一定能準(zhǔn)確代表CHI的基因突變類型或明確其遺傳方式，同種基因突變可能有不同的臨床表型，病變類型也可能不同[15]。因而在血糖控制和完善基因檢查后仍應(yīng)進(jìn)行二氮嗪試驗(yàn)性治療，將基因結(jié)果結(jié)合治療反應(yīng)、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查綜合判斷，才能為CHI制定最佳的遠(yuǎn)期臨床管理策略[16]。

本病的預(yù)后取決于患者所患的CHI類型及嚴(yán)重程度，最嚴(yán)重的并發(fā)癥是低血糖腦病。甚至可遺留新生兒永久性腦損傷：如認(rèn)知障礙、視覺障礙、枕葉癲癇、腦癱等后遺癥等。蘇暢和鞏純秀[17]對15例CHI患兒進(jìn)行分析，隨訪3例(二氮嗪治療2例、胰腺次全切除1例)智力正常，2例放棄治療后死亡，余10例均有中、重度智力低下，低血糖發(fā)作無緩解。本文患兒現(xiàn)3歲，未遺留明顯的后遺癥。