蔡若林(綜述) 畢 瑋 余優(yōu)成(審校)

(1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門分院口腔科 廈門 361015; 2復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院口腔科 上海 200032)

復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍(recurrent aphthous stomatitis,RAS)是口腔黏膜常見的慢性炎癥性潰瘍性疾病。有調(diào)查發(fā)現(xiàn),普通人群中約有10%～25%罹患此病,其發(fā)病率也高達(dá)20%,位居口腔黏膜病首位。在特定人群中,RAS的患病率可高達(dá)50%,其好發(fā)于10～30歲,且女性發(fā)病率高于男性。通常,RAS的臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的圓形或橢圓形潰瘍,具有典型的“紅、黃、凹、痛”四大特征,其表面常常覆于黃色或灰色假膜,潰瘍的中央凹陷且周圍有紅暈帶,患者疼痛明顯。它的發(fā)作周期主要分為發(fā)作期(前驅(qū)期-潰瘍期)、愈合期和間歇期,持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短不一且具有自限性。其主要的發(fā)病部位為唇、頰及舌部黏膜,有時(shí)硬腭和牙齦也可發(fā)病。RAS發(fā)病時(shí)疼痛難忍,愈合時(shí)間相比于同等大小的創(chuàng)傷性潰瘍更為漫長(zhǎng),影響口腔行使正常的功能如飲食、說話、清潔等,使得患者的生活質(zhì)量嚴(yán)重降低。

目前,RAS的發(fā)病因素尚不明確,存在明顯的個(gè)體差異。有學(xué)者認(rèn)為RAS發(fā)病與遺傳、環(huán)境和免疫方面有關(guān),即遺傳背景加上適當(dāng)?shù)沫h(huán)境因素(包括精神神經(jīng)體質(zhì)、心理行為狀態(tài)、生活工作和社會(huì)環(huán)境等)導(dǎo)致免疫反應(yīng)異常,進(jìn)而出現(xiàn)RAS病損;但也有學(xué)者認(rèn)為是由于外源性感染因素(病毒和細(xì)菌)和內(nèi)源性誘導(dǎo)因素(激素的變化、精神心理因素、營(yíng)養(yǎng)缺乏、系統(tǒng)性疾病及免疫功能紊亂、氧化應(yīng)激)相互作用而導(dǎo)致RAS的發(fā)生發(fā)展[1]。本文針對(duì)RAS主要發(fā)病因素的研究進(jìn)展作一綜述。

遺傳及免疫研究表明,24%～46%的RAS患者均具有家族史[2]。同時(shí),有家族史的患者更易發(fā)生較為嚴(yán)重的RAS,且復(fù)發(fā)率更高[3]。細(xì)胞因子是調(diào)節(jié)和決定人體免疫反應(yīng)類型的重要因素之一,而具有RAS遺傳易感性基因的個(gè)體,其細(xì)胞因子的代謝可能發(fā)生改變,導(dǎo)致機(jī)體的免疫反應(yīng)異常,包括T淋巴細(xì)胞對(duì)口腔黏膜上皮的細(xì)胞毒作用、抗體依賴的細(xì)胞毒作用、 淋巴細(xì)胞亞群比例異常、CD4+/CD8+ T淋巴細(xì)胞比值變化、促炎/抑炎細(xì)胞因子表達(dá)變化等。無論是由細(xì)菌或病毒感染所誘發(fā)的機(jī)體免疫反應(yīng),抑或是自身免疫導(dǎo)致,易感性個(gè)體的自然免疫和獲得性(體液和細(xì)胞)免疫異常,均可導(dǎo)致口腔特定區(qū)域黏膜的免疫反應(yīng)增強(qiáng)而發(fā)生RAS[4]。

目前的研究認(rèn)為RAS的發(fā)生發(fā)展與細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(IL)、干擾素(IFN)、腫瘤壞死因子(TNF)以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)有關(guān),包括IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13、IL-17、IL-18、IFN-γ、TNF-α和TGF-β等。Th1型細(xì)胞因子能誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞免疫反應(yīng),并刺激IgG的分泌。研究發(fā)現(xiàn)RAS患者的外周血中有較多的T淋巴細(xì)胞,且Th1型細(xì)胞因子的基因表達(dá)量增高,血清中檢測(cè)出IL-1、IL-13、IL-17、IL-18濃度明顯高于健康人,TGF-β和IL-10濃度降低;而有學(xué)者在RAS患者口腔黏膜中檢測(cè)發(fā)現(xiàn),IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ和TNF-α濃度顯著升高,IL-10濃度降低;并且在RAS急性階段和緩解期,外周血中由單核細(xì)胞分泌的IL-2、TNF-α和IFN-γ含量也增加[5-9]。另外,有文獻(xiàn)指出IL-6基因-572G>C和-174G>C多態(tài)性與RAS有關(guān)[10];而IL-17C在RAS發(fā)生發(fā)展過程中也發(fā)揮了重要的作用[11]。因此,妊娠期間或服用藥物治療如糖皮質(zhì)激素、沙利度胺及四環(huán)素等,可能會(huì)抑制Th1型免疫應(yīng)答,進(jìn)而影響RAS的進(jìn)程。而尼古丁及其代謝產(chǎn)物能降低促炎性細(xì)胞因子(TNF-α,IL-1和IL-6)的水平,并增加抗炎性IL-10的水平,反而使得吸煙者的RAS發(fā)生率低于不吸煙者。

人類主要組織相容性復(fù)合體( major histocompatibility complex,MHC) 也與RAS的發(fā)生發(fā)展有關(guān),它的基本功能是將抗原呈遞給T淋巴細(xì)胞。而人類淋巴細(xì)胞抗原(human lymphocyte antigen,HLA)因高度多態(tài)性而成為最能代表個(gè)體特異性并伴隨個(gè)體終身的穩(wěn)定的遺傳標(biāo)志,其受控于MHC的基因簇,并且它的分子類型和數(shù)量可能直接影響機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答的類型和嚴(yán)重程度。目前對(duì)于MHC對(duì)RAS的影響有所爭(zhēng)議。研究表明,RAS潰瘍初期,HLA-Ⅰ、Ⅱ類抗原僅存在于基底細(xì)胞層;潰瘍活動(dòng)期間,它們則大量出現(xiàn)在整個(gè)上皮層,而在潰瘍愈合后,HLA將急劇減少。HLA規(guī)律與CD8+T淋巴細(xì)胞的變化完全吻合,說明CD8+T淋巴細(xì)胞對(duì)上皮的破壞與HLA基因的調(diào)控有著極為密切的關(guān)系[1],通過研究對(duì)比發(fā)現(xiàn),RAS患者的HLA-A33和HLA-B35有著更高的檢出率[12]。

細(xì)菌因素正常人群口腔內(nèi)細(xì)菌的種類主要由9個(gè)細(xì)菌門組成,包括厚壁菌門、變形菌門、擬桿菌門、放線菌門、梭菌門、TM7、螺旋體和互養(yǎng)菌門,并且不同部位的優(yōu)勢(shì)菌群也不盡相同。研究表明,兼性雙球菌屬、顆粒鏈球菌屬、鏈球菌屬和韋榮球菌屬在口腔的每個(gè)部位均能被檢出[13]。目前,國(guó)內(nèi)外多數(shù)研究認(rèn)為:RAS的發(fā)生與口腔黏膜菌群失調(diào)進(jìn)而導(dǎo)致的局部炎癥反應(yīng)有關(guān),主要是菌群種類發(fā)生了改變。

有學(xué)者采用末端限制性片段長(zhǎng)度多樣性分析法(T-RFLP法)對(duì)瑞典哥德堡地區(qū)健康患者的口腔黏膜以及RAS患者口腔黏膜的潰瘍區(qū)和非潰瘍區(qū)的菌群進(jìn)行檢測(cè),研究對(duì)比發(fā)現(xiàn):RAS患者的口腔黏膜非潰瘍區(qū)菌群和健康對(duì)照者存在差異,而RAS患者口腔黏膜潰瘍區(qū)菌群和健康對(duì)照者差異最大。其中,RAS患者口腔黏膜中的血鏈球菌、幽門螺桿菌數(shù)量明顯增多;而RAS患者和健康對(duì)照者的唾液鏈球菌數(shù)量無明顯差異[14]。另外,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)去除幽門螺桿菌可改善RAS癥狀[15],因而推斷幽門螺桿菌與RAS的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

在英國(guó)地區(qū),有學(xué)者通過口腔微生物鑒定微陣列法(HOMIM法)和基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜法(MALDI-TOF法)檢測(cè)得出:RAS患者口腔黏膜中放線菌(尤其是羅思氏菌屬)數(shù)量增多,而在健康對(duì)照者的口腔黏膜中,奈瑟菌屬和韋榮菌屬更為常見[13]。另外,還有學(xué)者通過高通量測(cè)序技術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn):RAS患者口腔黏膜潰瘍區(qū)的卟啉單胞菌屬和韋榮菌屬數(shù)量增多,而鏈球菌屬的數(shù)量減少,但在RAS患者口腔黏膜非潰瘍區(qū)及健康對(duì)照者口腔黏膜的卟啉單胞菌屬、韋榮菌屬及鏈球菌屬數(shù)量無明顯差異[16]。

在韓國(guó)地區(qū),有學(xué)者通過高通量測(cè)序技術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn):RAS患者口腔黏膜的韋榮菌屬數(shù)量下降,并且認(rèn)為唾液鏈球菌數(shù)量的下降和約氏不動(dòng)桿菌數(shù)量的增多與RAS的發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[17]。

近年來,多數(shù)國(guó)內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn),RAS發(fā)生時(shí)患者口腔內(nèi)的鏈球菌屬和韋榮菌屬的數(shù)量明顯減少,而奈瑟菌數(shù)量幾乎沒有變化[18-20]。

基于上述研究發(fā)現(xiàn),在不同地區(qū)如韓國(guó)和英國(guó),即使同樣是健康人群,其口腔黏膜中的擬桿菌門、放線菌門細(xì)菌量顯著不同;并且兩個(gè)地區(qū)的RAS患者的擬桿菌門也有明顯差異。因此,造成檢測(cè)結(jié)果不同的原因可能與地區(qū)和檢測(cè)方法的敏感性有關(guān)。

微量元素缺乏及食物抗原微量元素(維生素B12、血清鐵、鐵蛋白、葉酸)的缺乏可能也會(huì)影響RAS的發(fā)生發(fā)展,但仍存在爭(zhēng)議[2,21-24]。有研究表明,膳食的不均衡攝入和維生素B12的缺乏,均會(huì)導(dǎo)致黏膜萎縮而增加黏膜對(duì)刺激性物質(zhì)的敏感性[5]。通過補(bǔ)充維生素B12,RAS患者口腔黏膜潰瘍的持續(xù)時(shí)間、數(shù)量和疼痛程度都顯著減少[23]。另外還有研究發(fā)現(xiàn),血清鋅濃度與RAS的發(fā)作有關(guān)聯(lián),可能是由于胸腺素活性下降,削弱了機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)[25]。

關(guān)于食物誘發(fā)RAS的觀點(diǎn),目前仍存在爭(zhēng)議。有學(xué)者認(rèn)為部分食品成分,如巧克力、麩質(zhì)、牛奶、防腐劑、堅(jiān)果和食品著色劑可能誘發(fā)RAS中的炎癥性級(jí)聯(lián)反應(yīng),通過改變飲食結(jié)構(gòu),RAS的臨床癥狀有所改善[26]。然而,也有學(xué)者持否定態(tài)度,認(rèn)為飲食習(xí)慣對(duì)RAS的發(fā)生發(fā)展無明顯影響[27]。

精神因素精神因素是RAS的主要誘因之一,甚至可作為起始因素,通常不會(huì)影響RAS發(fā)作的持續(xù)時(shí)間。許多研究表明,憤怒及焦慮會(huì)加重精神壓力,從而增加RAS的發(fā)病率和嚴(yán)重程度[23,28-30]。另外,國(guó)內(nèi)學(xué)者通過對(duì)四川大學(xué)1 600名學(xué)生進(jìn)行調(diào)查,發(fā)現(xiàn)晚于23點(diǎn)入睡可促進(jìn)RAS的發(fā)生,并且晚睡持續(xù)時(shí)間及頻率均與RAS的嚴(yán)重程度相關(guān)聯(lián)[31]。

機(jī)械損傷RAS易感者的口腔黏膜受到機(jī)械刺激后,較正常人群更易出現(xiàn)口腔潰瘍,同時(shí)疾病的持續(xù)時(shí)間也較由創(chuàng)傷誘發(fā)的潰瘍更長(zhǎng),但具體反應(yīng)機(jī)制仍未明確。另外,有研究發(fā)現(xiàn),吸煙者的RAS發(fā)生率較非吸煙者低,且與吸煙的頻率和吸煙年數(shù)有關(guān),可能是由于吸煙導(dǎo)致口腔黏膜的角化程度增高,使得黏膜不易受到機(jī)械創(chuàng)傷和刺激[32],從而降低了RAS的發(fā)病率。

系統(tǒng)疾病及激素紊亂有研究發(fā)現(xiàn),胃腸道功能紊亂的患者(主要是慢性炎癥性腸病如克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎,乳糜瀉患者)更容易發(fā)生RAS[2,33]。同時(shí),人血清中性激素水平也與RAS的病程有關(guān),RAS頻繁發(fā)作于月經(jīng)周期的黃體期和停經(jīng)期,而在懷孕期間和服用避孕藥時(shí),RAS的癥狀將會(huì)得到緩解。

氧化應(yīng)激有學(xué)者針對(duì)RAS患者和健康對(duì)照者的血清進(jìn)行對(duì)比分析,發(fā)現(xiàn)RAS患者血清中的抗氧化酶如對(duì)氧磷酶1、超氧化物歧化酶以及谷胱甘肽過氧化物酶的活性顯著低于健康對(duì)照組,而過氧化氫酶水平顯著高于健康對(duì)照組,致使體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)。因此有學(xué)者推斷,酶促抗氧化系統(tǒng)在RAS的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[34-35]。另外,RAS患者血清中MDA、GSH、TNF-α、IL-2、IL-12、MPO、TOS和氧化應(yīng)激指數(shù)(OSI)升高,NO、IL-10和TAS水平降低。其中,RAS患者的GSH、TNF-α、IL-2、IL-10和OSI與健康人群相比,有著顯著不同,而這些成分在氧化/抗氧化防御中起著重要的作用[36]。

結(jié)語綜上所述,RAS是多種發(fā)病因素聯(lián)合導(dǎo)致的炎癥性疾病,主要與遺傳、細(xì)菌以及免疫因素相關(guān),其可能機(jī)制是由于個(gè)體基因易感性及菌群失調(diào)激活了機(jī)體的異常免疫應(yīng)答,導(dǎo)致口腔黏膜上皮的過度破壞,從而造成潰瘍病損,但具體的發(fā)病機(jī)制尚未明確。目前用于臨床的常規(guī)治療方法,主要也是對(duì)癥治療,以減輕患者的臨床癥狀,但療效因人而異。因此,臨床醫(yī)師應(yīng)充分考慮到RAS發(fā)生的可能因素,對(duì)于該病進(jìn)行預(yù)防性治療、阻斷性治療以及相關(guān)的全身性系統(tǒng)疾病的早期診斷和治療。隨著RAS研究的不斷深入,期待有更明確的證據(jù)以指導(dǎo)臨床對(duì)其進(jìn)行針對(duì)性治療,為患者帶來福音。