王踉碕(綜述) 羅畯義 高 鑫(審校)

(1復旦大學附屬中山醫(yī)院內分泌科 上海 200032; 2復旦大學代謝病研究所 上海 200032; 3上海中醫(yī)藥大學附屬普陀醫(yī)院放射科 上海 200062; 4復旦大學類腦智能科學與技術研究院 上海 200433; 5復旦大學人類表型組研究院 上海 201203)

糖尿病是由遺傳、免疫功能紊亂、感染、精神因素等各種致病因子作用于機體導致胰島功能減退、胰島素抵抗等引發(fā)的以高血糖為特征的代謝紊亂疾病,在中老年人群中發(fā)病率較高[1]。相較于同齡群體,糖尿病人群更容易引發(fā)各種程度的認知功能障礙造成記憶力下降、注意力受損等癥狀[2]。高血糖狀態(tài)會導致血漿滲透壓增高、血黏度增加、腦組織代謝率下降,這些改變最終導致腦局部血流量減少[3];糖尿病患者存在微血管基底膜變化,神經(jīng)元功能廣泛減退,腦代謝水平下降[4],均可能影響認知功能。糖尿病認知功能損害的病理生理過程仍處于研究階段,缺乏有效的治療和預防對策。糖尿病患者的臨床前期表現(xiàn)是早期發(fā)現(xiàn)和診斷的關鍵。神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的一個特點是,在臨床表現(xiàn)出現(xiàn)多年前,大腦就已經(jīng)發(fā)生了結構和功能的改變,而這些改變可以用磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)進行檢測。本文從MRI角度,對大腦結構及功能多種影像量化信息在糖尿病患者認知功能改變中的應用進行綜述,以期為糖尿病認知功能障礙提供神經(jīng)影像依據(jù)。

糖尿病與認知功能障礙的流行病學證據(jù)流行病學研究發(fā)現(xiàn)糖尿病與阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)患病率均在上升,中國糖尿病患病率由1980年的0.67%上升到2013年的10.9%,糖尿病前期人群約占總體的35.7%[5]。根據(jù)2015年世界AD報告,全球AD發(fā)病率在不斷增加,2015年有4.68億人患有AD,預計到2050年將達到13.15億人[6]。糖尿病會增加AD的發(fā)病風險,鹿特丹研究早在1996年就發(fā)現(xiàn),隨著年齡增長,AD及2型糖尿病發(fā)病率增加,且糖尿病使罹患AD的風險加倍,其中使用胰島素治療的糖尿病患者群罹患AD的風險最高[7-8]。在日本對1 017例受試者隨訪15年后發(fā)現(xiàn),相比非糖尿病人群,糖尿病患者的AD發(fā)病率更高[9]。糖尿病或糖尿病前期會加速輕度認知障礙(mild cognitive impairment,MCI)向AD的轉變[10]。系統(tǒng)綜述結果也顯示糖尿病并發(fā)認知功能障礙的比例明顯高于同齡正常人[2]。

糖尿病及認知功能病理生理、生化聯(lián)系機制糖尿病與認知功能障礙可能在系統(tǒng)、器官、分子等各個水平上存在雙向的病理生理過程。以往被認為是糖尿病病理特征的一些指標被發(fā)現(xiàn)同時對認知功能產生影響,例如胰島素抵抗、動脈粥樣硬化、大血管病變、糖化終產物及氧化應激產物等[11]。胰島素及胰島素樣生長因子-1通過PI3K/AKT信號通路促進胰島素抵抗[12]。因為胰島素與β淀粉樣蛋白競爭結合降解β淀粉樣蛋白的胰島素降解酶,所以胰島素水平增加阻礙了β淀粉樣蛋白的清除。動物實驗證實,胰島素抵抗增加β淀粉樣蛋白沉積,降低胰島素降解酶的水平并損傷認知功能[13]。小神經(jīng)膠質細胞和星形細胞參與神經(jīng)炎癥反應,隨著年齡增長,小神經(jīng)膠質細胞激活并釋放炎癥細胞因子,促進胰島素抵抗[14]。β淀粉樣蛋白會激活小神經(jīng)膠質細胞,產生神經(jīng)毒性因子,如氧化應激產物一氧化氮、活性氧(reactive oxygen species,ROS)等,從而導致神經(jīng)元死亡[15]。炎癥環(huán)境促進糖化終產物的產生,并激活小神經(jīng)膠質細胞、星形細胞、血管內皮細胞及神經(jīng)元表面的糖化終產物受體[16]。糖化終產物受體參與β淀粉樣蛋白的清除,并參與apo-E介導的細胞加工及信號傳遞[17]。糖化終產物受體的激活可能增加2型糖尿病患者的AD風險。

糖尿病患者腦萎縮與認知功能障礙的關系糖尿病患者認知功能障礙與腦萎縮存在聯(lián)系,可通過結構MRI發(fā)現(xiàn)。腦萎縮具體表現(xiàn)為腦組織結構體積縮小,腦實質減少,腦質量減輕,腦細胞數(shù)目減少,腦回變平,腦溝增寬、增深,腦室、腦池和蛛網(wǎng)膜下腔擴大等一系列變化[18]。den Heijer等[19]研究發(fā)現(xiàn),與非糖尿病人群相比,糖尿病患者海馬及杏仁核的萎縮更明顯,研究同時發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與杏仁核萎縮相關,而調整頸動脈粥樣硬化斑塊和腦白質高信號(white matter hyperintensity,WMH)及梗塞的影響后,這種相關的結果不變,顯示糖尿病直接影響AD的神經(jīng)病理改變,如胰島素信號傳遞功能異常。糖尿病患者與對照組相比,皮質厚度及灰質體積在特定腦區(qū)下降,說明糖尿病導致特定腦區(qū)的改變[20]。嚴重的糖尿病患者,定義為糖化血紅蛋白更高、病程更長,相比糖尿病前期或較輕的糖尿病患者,腦體積更小,腦血管病變負擔更大,即嚴重的糖尿病患者存在更多WMH,但無法證明腦體積更小是由腦血管病變介導的,可能存在其他機制[21]。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者認知功能降低,側腦室體積及WMH增加,說明糖尿病患者認知功能障礙加速與大腦改變有關,包括血管源性損傷和全腦萎縮[22]。

對合并其他疾病的糖尿病患者進行腦結構研究,發(fā)現(xiàn)與上述研究中的單純糖尿病患者相比,合并其他疾病的糖尿病患者腦萎縮更明顯,同時也存在認知功能損傷。合并腦血管疾病、外周動脈疾病及冠狀動脈疾病等動脈病變的糖尿病患者全腦和皮質下腦萎縮更明顯,腔隙性腦梗塞更多[23]。合并視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者灰質體積減小,同時認知功能下降,說明糖尿病視網(wǎng)膜病變患者是認知功能下降的高危亞組[24]。

也有研究認為糖尿病與腦萎縮及認知功能下降的關系尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn),糖尿病患者與對照組相比,除了記憶以外其他認知功能更差,但MRI指標(如腦萎縮等)與認知功能不獨立相關[25]。糖尿病合并肥胖患者與糖尿病非肥胖患者相比,白質體積下降[26];但多因素分析發(fā)現(xiàn)白質體積減少只與年齡、性別和體重指數(shù)(body mass index,BMI)相關,所以認為,糖尿病合并肥胖患者的白質體積下降是BMI的影響,而不是糖尿病本身。

為了探討糖尿病治療過程中不良反應與大腦結構的關系,通過對糖尿病低血糖患者的大腦MRI研究,發(fā)現(xiàn)需要輔助治療的嚴重低血糖(hypoglycemia requiring assistance,HA)患者與無HA患者相比,只有輕度腦萎縮[27]。

糖尿病患者腦白質病變與認知功能障礙的關系大腦MRI可發(fā)現(xiàn)糖尿病患者腦白質病變(white matter lesion,WML)與認知功能損傷的關聯(lián)。WML是指分布于側腦室周圍、基底節(jié)區(qū)及半卵圓區(qū)的彌漫或散在病灶,邊緣常不規(guī)則,在MRI T1WI呈低信號,而在T2WI尤其是液體衰減反轉恢復序列(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)呈高信號[28]。WML的機制尚不明確,從病理學角度可分為缺血性WML和非缺血性WML兩大類[29]。非缺血性WML與腦脊液外漏、血腦屏障破壞及腦脊液的重吸收障礙有關,缺血性WML與腦灌注不足有關。

de Bresser等[30]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者和正常對照組WML體積差異不大,但WML的位置和形態(tài)差異明顯,糖尿病患者存在更多的非點狀、融合的WMH及點狀深部的WMH。多項研究結果顯示糖尿病患者WML與認知功能下降相關,尤其是在記憶、注意力、執(zhí)行功能和信息處理速度等方面[31-32]。van Harten等[33]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者中WML更多,尤其是深部WML,糖化血紅蛋白與深部WML明顯相關,研究結果顯示糖尿病是深部WML的獨立危險因素。糖化血紅蛋白與WML嚴重程度的相關性有治療意義,老年糖尿病患者控制代謝可預防WHL發(fā)展。

糖尿病患者微出血、鐵沉積與認知功能障礙的關系糖尿病患者大腦微出血狀況與認知功能障礙的關系尚不明確。腦微出血是由于腦內微小血管病變導致的腦實質亞臨床損害,腦內微小血管病變引起微量出血,以含鐵血黃素沉積為主要特征。腦微出血一般無臨床癥狀,其發(fā)病原因尚不清楚,在組織學上可見累及的微小血管襻中、重度透明質酸樣或腦淀粉樣改變、微小血管動脈硬化、動脈瘤破裂[34]。通過高場(7T) MRI檢查及認知功能檢測[35],正常對照組微出血檢出率為41%,而糖尿病組為33%,結果顯示微出血與認知功能不相關。在糖尿病模型小鼠中,定量磁敏感圖(quantitative susceptibility mapping,QSM)的值在海馬和丘腦區(qū)域顯著升高[36],QSM值與體重及快速血糖值顯著相關,說明QSM有助于無創(chuàng)定量評估糖尿病患者大腦的鐵過載程度。

糖尿病患者腦功能活動與認知功能障礙的關系糖尿病患者腦網(wǎng)絡損傷與認知功能下降相關。功能MRI可以通過探測大腦局部血流量和脫氧血紅蛋白濃度的變化情況,間接判斷大腦相應的活動區(qū)域。功能MRI 利用神經(jīng)元活動使人腦局部耗氧量和腦血流之間產生不平衡所導致的局部磁場性質變化的原理。受到外部刺激時,人腦相應區(qū)域被激活,該區(qū)域神經(jīng)元興奮,局部區(qū)域血流量和供氧量增加,供氧量超過耗氧量時就會引起氧合血紅蛋白數(shù)量增加,脫氧血紅蛋白數(shù)量相應減少,從而導致T2加權像信號增強。

Biswal等[37]發(fā)現(xiàn),靜息狀態(tài)下(即安靜、清醒、未進行任何大腦思維的情況下)大腦感覺運動皮層仍處于活動狀態(tài),并與血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent,BOLD)信號高度相關。隨著研究進展,發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下存在不同的腦功能網(wǎng)絡,如默認模式網(wǎng)絡、情感網(wǎng)絡、認知控制網(wǎng)絡等。靜息態(tài)功能MRI分析主要通過功能分化和功能整合兩個方面來研究大腦活動[38]。功能分化主要研究局部MRI信號特點,如低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF)和局部一致性(regional homogeneity,ReHo)。功能整合主要不同腦區(qū)間的聯(lián)系,通過研究靜息態(tài)功能MRI時間序列信號之間的相互關系,探討不同腦區(qū)之間的相互作用,主要包括種子點相關分析和獨立成分分析。

在功能整合方面,研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的默認模式網(wǎng)絡功能連接下降,而默認模式網(wǎng)絡的損傷與記憶力、語言流暢性及總體認知功能下降相關[39]。研究發(fā)現(xiàn),與非癡呆的糖尿病患者相比,癡呆的糖尿病患者額顳葉腦靜息態(tài)功能連接受損[40]。

在功能分化方面,ALFF和ReHo代表自發(fā)性腦活動。糖尿病患者與正常對照組相比,枕葉和中央后回的ALFF和ReHo顯著下降[41],同時發(fā)現(xiàn)糖尿病患者認知功能顯著下降,且認知功能與楔回和枕葉的腦活動下降相關。輕度認知障礙的糖尿病患者的ALFF在與認知功能相關的大片腦區(qū)發(fā)生改變,包括額葉、顳葉、海馬、杏仁核及楔前回[42]。而這一改變少見于無糖尿病的輕度認知障礙患者。

糖尿病患者大腦灌注情況與認知功能障礙的關系糖尿病患者腦灌注情況與認知功能的關系尚不明確。動脈自旋標記(arterial spin labeling,ASL)技術以磁標記的動脈血作為內源性對比劑,基本原理是在成像層面的供血動脈流入側施加反轉脈沖,使血中的質子磁化矢量發(fā)生反轉,經(jīng)過一段反轉時間的延遲,在標記血流到達成像層面后進行采集,獲得的圖像與未標記的圖像相減,得到灌注圖像[43]。ASL具有無創(chuàng)、無需外源性對比劑的特點。

有研究認為糖尿病患者腦灌注情況與認知功能存在聯(lián)系。Dai等[44]發(fā)現(xiàn),與對照組相比,糖尿病患者靜息態(tài)默認網(wǎng)絡、視覺及小腦網(wǎng)絡的腦血流量下降,這些腦區(qū)域血流量的下降與愉悅、記憶、執(zhí)行功能、基線的胰島素抵抗和認知功能障礙有關。該研究顯示糖尿病患者靜息態(tài)局部腦灌注與認知功能相關,胰島素抵抗可能促進了糖尿病患者局部腦灌注下降。也有學者認為糖尿病患者腦灌注情況與認知功能并不相關。對310例超重糖尿病患者進行研究發(fā)現(xiàn),與鍛煉減重組相比,對照組總的腦血流量(cerebral blood flow,CBF)低于減重組,尤其在邊緣區(qū)域和枕葉,但其與認知功能的關系并不明確[45]。另一項研究發(fā)現(xiàn),糖尿病組白質的平均CBF下降,尤其在左中枕回,動脈血流到達時間(bolus arrival time,BAT)在右距狀裂、左中枕回和右中枕回增加,右中枕回BAT與疾病病程相關,左中枕回BAT與雙眼視力下降相關,但CBF與認知功能無顯著相關性[46]。

糖尿病患者白質纖維完整性與認知功能障礙的關系糖尿病患者白質纖維束微結構的改變與認知功能存在關聯(lián)。MRI彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)是彌散加權成像技術的改進和發(fā)展,通過精確施加更多的彌散梯度方向來推測組織結構內部微觀狀態(tài),可以精確描述白質纖維束的走行和細微改變,是目前唯一無創(chuàng)性顯示神經(jīng)系統(tǒng)白質纖維束完整性的影像技術[47]。DTI有2個重要參數(shù):各項異性分數(shù)值(fractional anisotraphy,FA)和平均彌散率(mean diffusivity,MD)。DTI研究主要用于反映腦白質纖維的完整性,其中FA反映有向的彌散能力,而MD則反映自由的無向彌散程度。FA增高說明組織結構排列規(guī)整緊密,各向異性強;FA下降則說明腦組織中微結構發(fā)生變化,與其他結構的聯(lián)系纖維受到損傷,進而導致腦白質纖維喪失完整性。當白質纖維遭到破壞之后,彌散屏障遭到破壞,致使原本沿著白質纖維束方向的彌散減弱,向四周的無向彌散增強,因此出現(xiàn)FA下降而MD上升。

DTI可以反映糖尿病患者白質微結構損傷。糖尿病患者腦實質MD顯著增加,兩側額葉白質FA顯著下降。糖尿病病程與多個腦區(qū)的白質微結構變化相關,包括兩側小腦、顳葉白質、右側尾狀核、兩側扣帶回、橋腦和海馬旁回[48]。肥胖的糖尿病患者中,在右側皮質脊髓束、右側下額枕束、右側上縱束及右側胼胝體輻射線枕部軸向彌散更低,在右下頂葉和左側外囊白質體積下降,即白質完整性及白質體積都下降[49]。

糖尿病患者白質微結構損傷與認知功能下降有關。Kodl等[50]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者視放射、后冕輻射的FA顯著降低,與糖尿病病程及糖化血紅蛋白升高有關,且與認知功能相關。與對照組相比,輕度認知障礙的糖尿病患者全腦基于白質骨架的彌散統(tǒng)計分析(tract based spatial statistics,TBSS)顯示,白質FA值下降7.3%,MD增加24.9%[51]。單個纖維束分析顯示與認知功能相關的腦區(qū)FA下降而MD升高。DTI參數(shù)較神經(jīng)量表可更早發(fā)現(xiàn)糖尿病患者白質改變與早期認知障礙的關系。糖尿病患者白質微結構異常,主要位于額顳葉,尤其是顳干[52]。該研究認為糖尿病患者顳干的白質微結構異?？梢越忉層洃浵陆怠Ｌ悄虿』颊哒J知功能下降包括執(zhí)行功能、空間處理、注意力及工作記憶損傷[53]。糖尿病患者白質微結構廣泛損傷,特別是在胼胝體、內囊左前支和外囊,可能與白質脫髓鞘相關。內囊左前支和外囊白質微結構完整性與執(zhí)行功能相關。

通過對比AD損傷的腦區(qū)可間接說明糖尿病患者白質纖維束微結構的改變與認知功能的聯(lián)系。Tan等[54]發(fā)現(xiàn),糖尿病患者在接近默認模式網(wǎng)絡的白質區(qū)域FA顯著下降,MD顯著增加,包括扣帶回、右側額葉鉤束、雙側頂葉上縱束及下縱束、右中顳回包括鉤束及下縱束;在丘腦同樣發(fā)現(xiàn)異常,包括穹窿、丘腦前輻射及丘腦后輻射。這些損傷的腦區(qū)與AD損傷的腦區(qū)相似。

糖尿病小鼠視交叉前的視神經(jīng)FA降低,徑向擴散系數(shù)顯著升高[55]。糖尿病小鼠視神經(jīng)早期損傷在視網(wǎng)膜病變之前,證明DTI可能是早期無創(chuàng)檢查糖尿病患者視覺系統(tǒng)改變的有效方法。

結語糖尿病可能在系統(tǒng)、器官、分子等各個水平上與認知功能障礙存在雙向的病理生理過程,從而導致腦部結構或功能的變化,造成糖尿病患者產生認知功能問題。MRI影像標記可以早于神經(jīng)量表發(fā)現(xiàn)糖尿病患者腦部結構改變與早期認知障礙的關系,具有潛在的預測價值。其能否作為糖尿病認知功能障礙的早期常規(guī)篩查,還需要進一步的縱向研究證實。由于目前的研究大多樣本量有限,糖尿病患者及對照組的選擇、危險因素的調整及影像處理方法等不盡相同,因此對糖尿病認知功能與腦影像的認識仍然有限。未來將通過多模態(tài)影像整合及早評估糖尿病患者的認知功能下降,作為隨訪和監(jiān)測糖尿病患者認知功能障礙的工具。