張 宏

(應(yīng)城市人民醫(yī)院內(nèi)分泌風(fēng)濕科，湖北應(yīng)城 432400)

精神分裂癥為致殘率極高的慢性重型精神疾病，抗精神治療是臨床研究熱點(diǎn)[1-2]。非典型抗精神病藥物是治療精神分裂癥首選藥物，其中奧氮平有起效快、作用小優(yōu)點(diǎn)，但常會(huì)導(dǎo)致體質(zhì)量顯著增加乃至在治療6個(gè)月后即出現(xiàn)肥胖及糖脂代謝紊亂[3]。二甲雙胍為雙胍類口服降血糖藥，可提高胰島素敏感性而降低血糖[4]。本文展開(kāi)雙盲試驗(yàn)，分析二甲雙胍對(duì)抗精神藥物致精神分裂癥體質(zhì)量增長(zhǎng)患者體脂指標(biāo)、糖脂代謝及胰島素抵抗的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年2月至2017年2月本院收治的精神分裂癥患者86例作為研究對(duì)象，均符合精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)單一服用不變劑量的奧氮平持續(xù)1個(gè)月以上，劑量在5～20 mg/d；(2)患者精神分裂癥狀處于緩解期，精神癥狀相對(duì)穩(wěn)定，同時(shí)陽(yáng)性和陰性癥狀評(píng)定量表(PANSS)評(píng)分<60分；(3)稱重時(shí)發(fā)現(xiàn)奧氮平治療6個(gè)月后體質(zhì)量較治療前增加≥7%，并愿意接受二甲雙胍減輕體質(zhì)量或防止體質(zhì)量進(jìn)一步加重的治療；(4)簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心、肝、腎功能疾病或病毒性肝炎、藥物性肝病等肝臟疾病者；(2)治療過(guò)程中出現(xiàn)精神分裂癥以外的精神科診斷者；(3)在入組前2個(gè)月內(nèi)服用過(guò)對(duì)體質(zhì)量、糖脂代謝有顯著影響的其他藥物；(4)因軀體原因需節(jié)食或存在全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、甲狀腺功能減退等可能導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病者。按入院順序編號(hào)后隨機(jī)分為觀察組、對(duì)照組各43例，無(wú)脫落病例，觀察組中男8例，女35例；年齡20～36歲，平均(28.10±0.45)歲；精神分裂癥病程：4～8個(gè)月，平均(6.10±0.22)個(gè)月；奧氮平劑量7～11 mg/d，平均(9.10±0.13)mg/d，對(duì)照組中男9例，女34例；年齡21～38歲，平均(28.13±0.41)歲；精神分裂癥病程：4～9個(gè)月，平均(6.12±0.21)個(gè)月；奧氮平劑量7～10 mg/d，平均(9.12±0.11)mg/d，兩組在性別、年齡、精神分裂癥病程、奧氮平劑量等一般資料方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 均接受單一奧氮平片(歐蘭寧，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010799,生產(chǎn)單位：江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司),每片10 mg治療，劑量在干預(yù)期保持在5～20 mg/d不變，根據(jù)隨機(jī)方案，觀察組在入組當(dāng)晚開(kāi)始服用鹽酸二甲雙胍片(國(guó)藥準(zhǔn)字H11020908，生產(chǎn)單位：北京雙鶴現(xiàn)代醫(yī)藥技術(shù)有限責(zé)任公司，規(guī)格：每片250 mg)250 mg，次日加量為250 mg，每天2次，早餐、中餐各1次；第5天加至250 mg,每天3次，早、中、晚餐各1次；1周后增量至500 mg，每天2次，早餐、中餐時(shí)各1次。對(duì)照組安慰劑選用與二甲雙胍外形一致的二甲雙胍模擬片(內(nèi)含淀粉)，服藥時(shí)間與服藥方法同觀察組。兩組均治療8周，研究期間均不合并使用其他抗精神病藥物，小劑量苯二氮卓類藥物、安坦可酌情使用。

1.3觀察指標(biāo) (1)應(yīng)用PANSS 評(píng)價(jià)治療前后精神癥狀改善情況，PANSS包括陰性癥狀量表(SANS)、陽(yáng)性癥狀量表(SAPS)、一般精神病理學(xué)癥狀量表具有3部分內(nèi)容，SANS含24個(gè)條目，計(jì)分由無(wú)到嚴(yán)重計(jì)0～5分，總分為0～120分，SAPS為SANS補(bǔ)充，含34個(gè)條目，計(jì)分由無(wú)到嚴(yán)重計(jì)0～5分，滿分0～170分，PANSS總計(jì)30個(gè)條目，每個(gè)條目有無(wú)到嚴(yán)重計(jì)1～7分，滿分30～210分，得分越高，精神癥狀越嚴(yán)重；(2)兩組治療前后糖脂代謝水平比較：采用日立7060C全自動(dòng)生化分析儀(試劑盒由鄭州安塞生物科技有限公司提供)測(cè)定兩組治療前后空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)、總膽固醇(TC)和三酰甘油(TG)水平，應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)空腹胰島素(FINS)及早餐后2 h胰島素(PINS)水平，人胰島素檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上海紀(jì)寧生物科研有限公司，以穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=[FINS(mU/L)×FBG(mmol/L)]/22.5；(3)兩組治療前后體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、脂肪因子水平比較：記錄兩組BMI變化，根據(jù)公式BMI=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)進(jìn)行計(jì)算，同時(shí)取空腹靜脈血3 mL，離心分離得血清后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)瘦素(LP)、人脂聯(lián)素(ADPN)水平，試劑盒分別購(gòu)自上海紀(jì)寧酶聯(lián)科技有限公司、廈門惠嘉生物科技有限公司，肝臟脂肪含量(LFC)采用德國(guó)1.5 T Siemens Magnetom Essenza，以MRI正反相位(DGE-MRI)進(jìn)行測(cè)定，分別測(cè)定感興趣區(qū)正相位、反相位的信號(hào)值強(qiáng)度(SIP、SOP)，LFC=(SIP-SOP)/2SIP×100%；(4)觀察不良反應(yīng)，主要包括低血壓、頭暈、腹痛、乏力等，均由1名醫(yī)生在雙盲條件下進(jìn)行評(píng)定。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后精神分裂癥癥狀改善情況比較 治療前兩組SANS、SAPS、PANSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組SANS、SAPS、PANSS評(píng)分均較同組治療前下降，而且觀察組治療后SANS、SAPS、PANSS評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2兩組治療前后糖脂代謝水平比較 治療前兩組FBG、2 hPBG、HOMA-IR、TC、TG水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后觀察組FBG、2 hPBG、HOMA-IR、TC、TG水平明顯低于對(duì)照組及同組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3兩組治療前后BMI、脂肪因子水平比較 治療后觀察組BMI、LFC、LP明顯低于對(duì)照組及同組治療前，觀察組ADPN較對(duì)照組明顯增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表1 兩組治療前后精神分裂癥癥狀改善情況比較(分)

表2 兩組治療前后糖脂代謝水平比較±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較，#P<0.05

表3 兩組治療前后BMI、脂肪因子水平比較±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較，#P<0.05

2.4兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療后2個(gè)月，觀察組出現(xiàn)惡心2例，頭暈2例，腹痛、乏力各1例，對(duì)照組出現(xiàn)低血壓2例，頭暈1例，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率(13.95%)與對(duì)照組(6.98%)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.117，P>0.05)。

3 討 論

精神分裂癥為臨床常見(jiàn)病，多在青壯年時(shí)期呈亞急性或緩慢起病。近年來(lái)，隨著人們生活節(jié)奏加快及競(jìng)爭(zhēng)壓力增加，該病發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，且在治療期間反復(fù)發(fā)作，不僅影響患者身心健康，同時(shí)也增加家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此選擇有效的方案進(jìn)行治療對(duì)患者預(yù)后有重要意義[6]。臨床研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者應(yīng)用奧氮平、喹硫平、利培酮等非典型抗精神病藥物治療過(guò)程中，可能會(huì)導(dǎo)致糖脂代謝異常、體質(zhì)量增加等，如奧氮平治療后發(fā)生代謝綜合征(MS)的風(fēng)險(xiǎn)有顯著增高趨勢(shì)，且高于其他抗精神病藥物與典型抗精神病藥物，這一現(xiàn)象已成為精神治療領(lǐng)域重要研究問(wèn)題[7]。非典型抗精神病藥物致精神分裂癥糖脂代謝紊亂的機(jī)制尚未明確，可能與抗精神病藥物的藥效學(xué)機(jī)制有關(guān)，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的生理作用被拮抗后會(huì)導(dǎo)致食欲增強(qiáng)、鎮(zhèn)靜過(guò)度等不良反應(yīng)，使其消耗減少，物質(zhì)儲(chǔ)備增多，促進(jìn)胰島素抵抗，引起糖脂代謝紊亂，臨床可檢測(cè)到FBG、2 hPBG、HOMA-IR、TC、TG增加，而LFC是肝臟脂肪沉積程度的衡量指標(biāo)，LP則與肥胖關(guān)系密切，可與下丘腦食欲中樞LP受體結(jié)合而發(fā)揮抑制攝食、增加能量消耗、抑制脂肪合成作用，ADPN也是胰島素敏感性標(biāo)志物，因此在應(yīng)用抗精神藥物治療同時(shí)，改善精神分裂癥患者糖脂代謝等指標(biāo)也至關(guān)重要[8-9]。二甲雙胍為胰島素增敏劑，可增加周圍組織對(duì)胰島素敏感性，促進(jìn)胰島素與靶器官的受體結(jié)合，增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用率及非胰島素依賴組織對(duì)葡萄糖的利用率，提高葡萄糖總利用率，同時(shí)抑制肝糖原異生作用，降低肝糖原輸出，抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖，在受體水平提高外周及胰島素敏感性，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，此外可明顯減少肝臟脂肪累積，降低脂肪對(duì)肝臟的損傷，進(jìn)一步改善胰島素抵抗，有利于減輕體質(zhì)量，對(duì)空腹、餐后高血糖也有調(diào)節(jié)作用，因此可能對(duì)使用抗精神藥物治療后體質(zhì)量增加的精神分裂癥患者有較好干預(yù)作用[10-11]。

在精神分裂癥癥狀改善方面，張世應(yīng)等[12]在分析二甲雙胍聯(lián)合中藥對(duì)奧氮平所致精神分裂癥患者體質(zhì)量增加及糖脂代謝紊亂的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，治療后兩組PANSS評(píng)分均較同組治療前明顯降低，且治療組治療后PANSS評(píng)分明顯高于對(duì)照組，本研究結(jié)果顯示觀察組采用二甲雙胍輔助治療后，其SANS、SAPS、PANSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組及同組治療前，這與上述研究結(jié)果相近，因而輔助應(yīng)用二甲雙胍可提高奧氮平治療精神分裂癥的綜合療效，改善其陽(yáng)性與陰性癥狀，有利于預(yù)后。在糖脂代謝指標(biāo)、胰島素抵抗指標(biāo)改善方面，周進(jìn)濤等[13]在采用二甲雙胍緩釋片治療非典型抗精神病藥致精神分裂癥糖脂代謝紊亂52例時(shí)發(fā)現(xiàn)，治療組治療后FBG、2 hPBG、TC、TG降低幅度均超過(guò)對(duì)照組。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后FBG、2 hPBG、HOMA-IR、TC、TG水平明顯低于同組治療前，且觀察組治療后FBG、2 hPBG、HOMA-IR、TC、TG水平明顯低于對(duì)照組，這與上述研究結(jié)果相近。因此，二甲雙胍能明顯改善精神分裂癥伴體質(zhì)量增長(zhǎng)患者糖脂代謝水平及胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，可能通過(guò)抑制腸道葡萄糖吸收減輕食欲而減少體質(zhì)量，同時(shí)增加周圍組織對(duì)胰島素敏感性，增加葡萄糖充分利用率，降低血脂水平及周圍血管阻力，增加局部血供與營(yíng)養(yǎng)交換，繼而加速代謝，有利于減輕患者體質(zhì)量。在體質(zhì)量及體脂水平方面，本研究結(jié)果顯示觀察組治療后BMI、LFC、LP較對(duì)照組明顯下降，觀察組治療后ADPN高于對(duì)照組，這與韓攸村等[14]的報(bào)道結(jié)果基本一致，因而二甲雙胍對(duì)精神分裂癥伴體質(zhì)量增長(zhǎng)患者體脂指標(biāo)有較好改善作用，可能是因?yàn)槎纂p胍可調(diào)節(jié)胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，干預(yù)脂代謝異常，促進(jìn)脂肪分解，使LP水平降低，ADPN分泌水平增多，繼而減少脂肪堆積，LFC減少，使血脂代謝平衡恢復(fù)，患者體質(zhì)量明顯改善。在不良反應(yīng)發(fā)生方面，韓攸村等[14]的研究結(jié)果顯示研究組治療后惡心、腹瀉、惡性心律失常、錐體外系反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后2個(gè)月低血壓、頭暈、腹痛、乏力等不良反應(yīng)發(fā)生率比較也無(wú)明顯差異，這與上述研究結(jié)果相似，因而應(yīng)用二甲雙胍不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)，安全性尚好。本研究不足之處在于樣本量較小，研究結(jié)論有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量證實(shí)。

4 結(jié) 論

二甲雙胍可明顯改善抗精神藥物致精神分裂癥體質(zhì)量增長(zhǎng)患者體脂指標(biāo)、糖脂代謝及胰島素抵抗，近期內(nèi)未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，值得在臨床推廣應(yīng)用。